独自に作成したミエリン肥厚化マウスを用い、脱ミエリン病の治療標的分子を解明する

• 研究課題/領域番号: 23650200
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 山内 淳司 独立行政法人国立成育医療研究センター, 薬剤治療研究部, 室長 (20335483)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ミエリン形成 / 脱ミエリン現象 / 交換因子 / 低分子量GTP結合蛋白質 / 創薬標的分子 / 先天性疾患 / グリア細胞 / 人工組織構築 / ミエリン化 / 脱ミエリン化 / チロシンキナーゼ / セリン・スレオニンキナーゼ / 治療標的分子 / ノックダウンマウス / 末梢神経 / 脱随疾患 / 髄鞘化 / 遺伝子改変動物 / RNA干渉 / 分子標的治療 / シグナル伝達 / 神経細胞 / 共培養 / 組織形成

研究概要

末梢神経の神経軸索の電気伝導効率を増加させ、外的な物理的刺激などから神経軸索を保護する役割をもつ髄鞘（ミエリン）は複層構造を有し、特殊分化したシュワン細胞膜である。シュワン細胞は末梢神経に存在する唯一のグリア細胞であるが、このシュワン細胞に病変をもつ病気は多く知られ、なかでも遺伝性の脱ミエリン病であるシャルコーマリーツース病が有名である。本疾患には特異的治療標的分子や治療薬は知られておらず、その解明は急務であった。本研究において、当該研究者らが以前独自に遺伝子単離した「Dock7とよばれる低分子量GTP結合蛋白質の活性化因子が本疾患の治療標的分子である」可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Akt and PP2A reciprocally regulate the guanine nucleotide exchange factor Dock6 to control axon growth of sensory neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Miyamoto, Tomohiro Torii, Natsuki Yamamori, Toru Ogata, and Akito Tanoue, and Junji Yamauchi
  • 雑誌名: Science Signaling (Science sister journal) 巻: 6 号: 265
  • DOI: 10.1126/scisignal.2003661
  • 査読あり
• [雑誌論文] ignaling through Arf6 guanine-nucleotide exchange factor cytohesin-1 regulates migration in Schwann cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Miyamoto, Tomohiro Torii, Kazuaki Nakamura, Shou Takashima, Atsushi Sanbe, Akito Tanoue, and Junji Yamauchi
  • 雑誌名: Cellular Signaling 巻: 25 号: 6 ページ: 1379-1387
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] n vivo expression of the Arf6 guanine-nucleotide exchange factor cytohesin-1 in mice exhibits enhanced myelin thickness in nerves. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Torii, Yuki Miyamoto, Naoko Onami, Hideki Tsumura, Noriko Nemoto, Katsumasa Kawahara, Minoru Kato, Jun Kotera, Kazuaki Nakamura, Akito Tanoue, and Junji Yamauchi
  • 雑誌名: Journal of Molecular Neuroscience 巻: 51 号: 2 ページ: 522-531
  • DOI: 10.1007/s12031-013-0018-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of cytohesin-1 by Fyn is required for initiation of myelination and the extent of myelination during development (2012)
  • 著者名/発表者名: Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, Tomohiro Torii, Shou Takashima, Kazumi Kondo, Katsumasa Kawahara, Noriko Nemoto, Jonah R. Chan, Gozoh Tsujimoto, and Akito Tanoue
  • 雑誌名: Sci. Signal 巻: 5 号: 243
  • DOI: 10.1126/scisignal.2002802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knockdown of Dock7 in vivo specifically affects myelination by Schwann cells and increases myelin thickness in sciatic nerves without affecting axon thickness. (2012)
  • 著者名/発表者名: 鳥居知宏ら
  • 雑誌名: American Journal of Molecular Biology 巻: ２ 号: 03 ページ: 210-215
  • DOI: 10.4236/ajmb.2012.23021
  • 査読あり
• [雑誌論文] The atypical guanine-nucleotide exchange factor, Dock7, negatively regulates Schwann cell differentiation and myelination. (2011)
  • 著者名/発表者名: Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, Hajime Hamasaki, Atsushi Sanbe, Shinji Kusakawa, Akane Nakamura, Hideki Tsumura, Masahiro Maeda, Noriko Nemoto, Katsumasa Kawahara, Tomohiro Torii, and Akito Tanoue
  • 雑誌名: J. Neurosci 巻: 31 号: 35 ページ: 12579-12592
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2738-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock7 negatively regulates myelination (2011)
  • 著者名/発表者名: Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, et. al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: J. Neurosci. ページ: 12579-12592
  • 査読あり
• [学会発表] Dock6 交換因子のAkt のリン酸化状態によって制御される軸索伸長の新規メカニズム(シンポジウム) (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮本 幸, 山内淳司
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Fyn キナーゼと Arf6 交換因子cytohesin-1 による新規のミエリン形成メカニズム(シンポジウム) (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 低分子量 GTP 結合蛋白質による新規のミエリン形成メカニズム (シンポジウム) (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮本 幸, 山内淳司
  • 学会等名: 日本解剖学会大会
  • 発表場所: 香川
• [学会発表] Dock6交換因子のAktのリン酸化状態によって制御される軸索伸長の新規メカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮本 幸、山内淳司
  • 学会等名: 日本生化学会（シンポジウム）
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Novel signal transduction pathway controlling myelination(シンポジウム) (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本幸, 山内淳司
  • 学会等名: 日本神経科学会大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] ダイナミックな形態分化を伴い, 神経軸索のミエリン化を制御するマウスRho 活性化因子 Dock7(シンポジウム) (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Novel signal transduction pathway controlling myelination (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本 幸、山内淳司
  • 学会等名: 日本神経科学会大会（シンポジウム）
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] ダイナミックな形態分化を伴い、神経軸索のミエリン化を制御するマウスRho活性化因子Dock7 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司
  • 学会等名: 日本生化学会大会(招待講演)
  • 発表場所: 京都
• [図書] Gomperts・Kramer・Tathamシグナル伝達第2版翻訳 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司
  • 総ページ数: 29
  • 出版者: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [備考]
  • URL: http://www.ncchd.go.jp/research/nch/pharmac/index.html
• [備考]
  • URL: http://nch.go.jp/pharmac/
• [備考] 国立成育医療研究センター>研究所>研究部紹介>薬剤治療研究部 HP
  • URL: http://www.ncchd.go.jp/research/nch/pharmac/index.html
• [備考] 薬剤治療研究部 HP
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/pharmac/
• [備考] （独）国立成育医療研究センター研究所 薬剤治療研究部
  • URL: http://nch.go.jp/pharmac/
• [備考]
  • URL: http://www.nch.go.jp/pharmac/Home.html