中枢神経を標的にした心不全致死病態の治療に関する基礎研究

• 研究課題/領域番号: 23650213
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経・筋肉生理学
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 白井 幹康 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (70162758)
• 研究分担者: 秋山 剛 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70202554) ; 土持 裕胤 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (60379948)
• 連携研究者: 杜 成坤 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 非常勤研究員 (90590646) ; 森本 幸生 九州大学, 医学研究科, 助教授 (50202362)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 心不全 / 心筋梗塞 / 拡張型心筋症 / 心臓自律神経活動 / 心臓マイクロダイアリシス / 心拍変動 / グレリン / 慢性心不全 / 不整脈 / 心臓リモデリング / 冠循環 / 橋渡し研究

研究概要

独自の心臓マイクロダイアリシス法で拡張型心筋症モデルマウスの心臓副交感神経(心臓保護作用を有する)の活動を計測した結果、中枢のアドレナリン受容体を介した副交感神経応答が、野生型マウスに比べ、有意に減弱していた。中枢を介した自律神経調節作用を持つグレリンを拡張型心筋症マウスに1ヶ月間皮下注射すると、心臓副交感神経活動の亢進と交感神経活動の抑制と同時に、心筋線維化の抑制と心臓収縮機能の改善が得られ、2ヶ月齢での致死率は50%から5%に低下した。グレリンは急性心筋梗塞モデルラットでも心臓交感神経活動を抑制し、心臓収縮機能と致死率の改善をもたらした。

研究成果

• [雑誌論文] Synchrotro radiation imaging for advancing our understanding of ardiovascular function (2013)
  • 著者名/発表者名: Mikiyasu Shirai, Daryl O. Schwenke, Hirotsugu Tsuchimochi, Keiji Umetani, Naoto Yagi, James T. Pearson
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 112(1) 号: 1 ページ: 209-221
  • DOI: 10.1161/circresaha.111.300096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myosin heads are displaced from actin filaments in the in situ beating rat heart in early diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jenkins MJ, Pearson JT, Schwenke DO, Edgley AJ, Sonobe T, Fujii Y, Ishibashi-Ueda H, Kelly DJ, Yagi N, Shirai M.
  • 雑誌名: Biophys J. 巻: 104 号: 5 ページ: 1065-1072
  • DOI: 10.1016/j.bpj.2013.01.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired pulmonary blood flow distribution in congestive heart failure assessed using synchrotron radiation microangiography. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirai M, Beard M, Pearson JT, Son obe T, Tsuchimochi H, Fujii Y, Gray E, Umetani K. Schwenke DO.
  • 雑誌名: J Synchrotron Radiat 巻: 20(3) 号: 3 ページ: 441-448
  • DOI: 10.1107/s0909049513007413
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo monitoring of acetylcholine release from cardiac vagal nerve endings in anaesthetized mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhan DY, Du CK, Akiyama T, Sonobe T, Tsuchimochi H, Shirai M.
  • 雑誌名: Auton Neurosci 巻: 176(1-2) 号: 1-2 ページ: 91-94
  • DOI: 10.1016/j.autneu.2013.02.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of serotonin uptake and degradation to myocardial interstitial seroton in levels during ischaemia-reperfusion in rabbits. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sonobe T, Akiyama T, Du CK, Zhan DY, Shirai M.
  • 雑誌名: Acta Physiol (Oxf). 巻: 207 号: 2 ページ: 260-268
  • DOI: 10.1111/j.1748-1716.2012.02461.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic synchrotron imaging of diabetic rat coronary microcirculation in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Jenkins MJ, Edgley AJ, Sonobe T, Umetani K, Schwenke DO, Fujii Y, Brown RD, Kelly DJ, Shirai M, Pearson JT
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vase Biol 巻: 32 号: 2 ページ: 370-377
  • DOI: 10.1161/atvbaha.111.237172
  • 査読あり
• [雑誌論文] One dose of ghrelin prevents the acute and sustained increase in cardiac sympathetic tone after myocardial infarction (2012)
  • 著者名/発表者名: Schwenke DO, Tokudome T, Kishimoto I, Horio T, Cragg PA, Shirai M, Kangawa K
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 153(5) 号: 5 ページ: 2436-2443
  • DOI: 10.1210/en.2011-2057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medetomidine, an α2-adrenergic agonist, activates cardiac vagal nerve through modulation of baroreflex control. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sata Y, Mizuno M, Kamiya A, Shishido T, Inagaki M, Shirai M, Sano S, Sugimachi M.
  • 雑誌名: Circ. J. 巻: 76 ページ: 152-159
  • NAID: 10030034497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central vagal activation by alpha2-adrenergic stimulation is impaired in spontaneously hypertensive rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Akiyama T, Shimizu S, Kamiya A, Uemura K, et al
  • 雑誌名: Acta Physiol (Oxf) 巻: (in press) 号: 1 ページ: 72-79
  • DOI: 10.1111/j.1748-1716.2012.02439.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medetomidine, an α2-adrenergic agonist, activates cardiac vagal nerve through modulation of baroreflex control (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sata Y, Mizuno M, Kamiya A, Shishido T, Inagaki M, Shirai M, Sano S, Sugimachi M
  • 雑誌名: Circ J 巻: 76 ページ: 152-159
  • NAID: 10030034497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of rho kinase signaling and endothelial dysfunction in modulating blood flow distribution in pulmonary hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Daryl Schwenke, James Pearson, Takashi Sonobe, Hatsue Ishibashi-Ueda, Akito Shimouchi, Kenji Kangawa, Keiji Umetani, Mikiyasu Shirai
  • 雑誌名: J Appl Physiol 巻: 110 号: 4 ページ: 901-908
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.01318.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging of the closed-chest mouse pulmonary circulation using synchrotron radiation microangiography (2011)
  • 著者名/発表者名: Sonobe T, Schwenke DO, Pearson JT, Yoshimoto M, Fujii Y, Umetani K, Shirai M
  • 雑誌名: J Appl Physiol 巻: 111 号: 1 ページ: 75-80
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.00205.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exogenous ghrelin improves blood flow distribution in pulmonary hypertension-assessed using synchrotron radiation microangiography (2011)
  • 著者名/発表者名: Schwenke DO, Gray EA, Pearson JT, Sonobe T, Ishibashi-Ueda H, Campillo I, Kangawa K, Umetani K, Shirai M
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 462 号: 3 ページ: 397-406
  • DOI: 10.1007/s00424-011-0992-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gab1 is essential for postnatal angiogenesis via hepatocyte growth factor/c-Met signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioyama W, Nakaoka Y, Higuchi K, Minami T, Taniyama Y, Nishida K, Kidoya H, Sonobe T, Naito H, Arita Y, Hashimoto T, Kuroda T, Fujio Y, Shirai M, Takakura N, Morishita R, Yamauchi-Takihara K, Kodama T, Hirano T, Mochizuki N, Komuro I
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 108 号: 6 ページ: 664-675
  • DOI: 10.1161/circresaha.110.232223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Centrally administered ghrelin activates cardiac vasal nerve in anesthetized rabbits (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sonobe T, Kamiya A, Shishido T, Tokudome T, Hosoda H, Shirai M, Kangawa K, Sugimachi M
  • 雑誌名: Auton Neurosci 巻: 162 号: 1-2 ページ: 60-65
  • DOI: 10.1016/j.autneu.2011.04.001
  • 査読あり
• [学会発表] 視床下部歩行誘発野の刺激は麻酔下ラットの心筋組織血流量を増加させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 土持裕胤、曽野部崇、稲垣薫克、白井幹康
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] モノクロタリン肺高血圧症ラットにおける呼気水素と一酸化炭素生成の相互関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 水上智恵、下内章人、野瀬和利、谷口健太郎、白井幹康
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] 腎血管性高血圧ラットモデルでの高血圧発症初期における動脈圧と交感神経活動の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉本光佐、秋山剛、曽野部崇、藤井豊、三木健寿、白井幹康
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] 初期糖尿病ラットの拍動心臓で検出されたクロスブリッジ形成・解離の異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 白井幹康、ジェンキンス・マシュー、曽野部崇、藤井豊、土持裕胤、吉本光佐、稲垣薫克、八木直人
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] 慢性低酸素により生じる右心室肥大におけるNCS-1の働き (2013)
  • 著者名/発表者名: 稲垣薫克、土持裕胤、西谷友重、若林繁夫、白井幹康
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] マウス心臓交感神経終末におけるノルエピネフリン動態の解析-マイクロダイアリシス法を用いて- (2013)
  • 著者名/発表者名: 戦冬雲、杜成坤、秋山剛、曽野部崇、白井幹康
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] α2Aアドレナリン受容体作動薬であるグアンファシンは、過度の交感神経抑制なしに心臓迷走神経活動を亢進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水秀二、川田徹、秋山剛、神谷厚範、白井幹康、杉町勝
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] 高血圧自然発症ラットにおける交感神経活動と動脈圧の長期連続計測とその因果関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 峯山直子、吉本光佐、粟津裕子、大西佑美、島津明佳、白井幹康、三木健寿
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] 人工心肺中の高酸素吸送は生体の炎症反応を助長する (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井豊、白井幹康、武輪能明、巽英介、妙中義之
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] 拡張型心筋症ノックインマウスに対するグレリンの治療効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杜成坤、戦冬雲、森本幸生、秋山剛、寒川賢治、白井幹康
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] Early diabetic diastolic dysfunction displaces myosin heads from actin in the beating heart (2012)
  • 著者名/発表者名: Pearson J, Jenkins M, Edgley AJ, Sonobe T, Schwenke DO, Fujii Y, Kelly D, Yagi N, Shirai M.
  • 学会等名: 24^<th> Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Sydney (Australia)
  • 年月日: 2012-10-04
• [学会発表] SPring-8放射光画像の心血管機能・再生研究への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白井幹康
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-14
• [学会発表] 意識下ラットおよびマウスにおける運動時心筋血流の直接計測 (2012)
  • 著者名/発表者名: 土持裕胤、曽野部崇、白井幹康
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 麻酔下マウスにおける心臓迷走神経終末からのアセチルコリン分泌モニタリング-マイクロダイアリシス法を用いて- (2012)
  • 著者名/発表者名: 戦冬雲、杜成坤、秋山剛、曽野部崇、白井幹康
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 心筋間質5-HTとモノアミンオキシダーゼによる5-HIAAの同時モニタリング (2012)
  • 著者名/発表者名: 杜成坤、戦冬雲、秋山剛、曽野部崇、白井幹康
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 心虚血再灌流時の心筋間質中セロトニン動態-再取り込み・代謝の寄与- (2012)
  • 著者名/発表者名: 曽野部崇、秋山剛、杜成坤、戦冬雲、白井幹康
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 放射光微小血管造影法によるラット糖尿病冠動脈内皮障害の初期病態の検出 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白井幹康、ジェンキンス・マシュー、ピアソン・ジェームズ、曽野部崇、藤井豊、土持裕胤、吉本光佐、梅谷啓二
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] 2-kidney, 1-clip Goldblatt (2K1C)高血圧ラットモデルでの腎臓交感神経活動と動脈圧の変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉本光佐、曽野部崇、藤井豊、三木健寿、白井幹康
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] ダール食塩感受性ラットの高血圧発症初期における交感神経活動の変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 峯山直子、吉本光佐、大西由美子、白井幹康、三木健寿
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] 人工灌流時の病態生理学研究のためのラット小型体外循環システムの構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤井豊、白井幹康、稲盛修二、武輪能明、巽英介、妙中義之
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] アナフィラキシーショックによるラット門脈の血管収縮応答 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柳田洋、下内章人、曽野部崇、シュエンキ・ダリル、白井幹康
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] In vivo dynamic synchrotron imaging of coronary endothelial dysfunction in rats with early stage diabetes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirai M, Jenkins M, Pearson J, Sonobe T, Fujii Y, Tsuchimochi H, Yoshimoto M, Umetani K
  • 学会等名: 89th Annual Meeting of the Physiological Society of Japa
  • 発表場所: 松本市総合体育館（長野）
• [学会発表] Rho-kinase inhibition improves localised coronary dysfunction in vivo, in the diabetic microcirculation (2011)
  • 著者名/発表者名: Jenkins M, Shirai M, Edgley AJ, Kelly DJ, Pearson J, Sonobe T, Umetani K, Brown R, Schwenke DO.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress
  • 発表場所: Paris (France)
  • 年月日: 2011-08-27
• [学会発表] 放射光X線機能画像の循環器研究への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白井幹康
  • 学会等名: 第23回北摂循環器研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-05-10
• [学会発表] Rho-kinase inhibition improves localised coronary dysfunction in vivo, in the diabetic microcirculation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jenkins M, Shirai M, Edgley AJ, Kelly DJ, Pearson J, Sonobe T, Umetani K, Brown R, Schwenke DO
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress
  • 発表場所: パリ（フランス）
• [学会発表] 放射光X線機能画像の循環器研究への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白井幹康
  • 学会等名: 第23回北摂循環器研究会(招待講演)
  • 発表場所: 大阪大学（大阪）
• [学会発表] Abnormal cross-bridge dynamics in the in situ beating rat heart in early diabetes
  • 著者名/発表者名: Shirai M, Jenkins M, Sonobe T, Fujii Y, Tsuchimochi H, Yoshimoto M, Inagaki T, Yagi N
  • 学会等名: 90th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Early diabetic diastolic dysfunction displaces myosin heads from actin the beating heart
  • 著者名/発表者名: Pearson J, Jenkins M, Edgley AJ, Sonobe T, Schwenke DO, Fujii Y, Kelly D, Yagi N, Shirai M.
  • 学会等名: 24th Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Sydney
  • 招待講演
• [図書] SPring-8 Research Frontiers 2010. 財団法人高輝度光科学研究センター編集 (2011)
  • 著者名/発表者名: Schwenke DO, Umetani K, and Shirai M.
  • URL: http://www.spring8.or.jp/pdf/en/res_fro/10/036-037.pdf
• [図書] SPring-8 Research Frontiers 2010 (2011)
  • 著者名/発表者名: Schwenke DO, Umetani K, and Shirai, M
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 財団法人高輝度光科学研究センター
• [備考]
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/cardiac_physiology/index.html