ポリユビキチン鎖の連結特異的な検出法の構築と病理組織への応用

• 研究課題/領域番号: 23657075
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 構造生物化学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 徳永 文稔 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212069)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ユビキチン / 炎症 / NF-κB / 細胞内シグナル伝達 / 分子プローブ / シグナル伝達 / 細胞・組織 / 酵素 / タンパク質

研究概要

ユビキチンは標的タンパク質に多様な様式で結合することでタンパク質分解、シグナル伝達など多彩な細胞機能を発揮する。我々は、ユビキチンのN末端Metを介する直鎖状ポリユビキチン鎖を生成するユビキチンリガーゼ(LUBAC)を同定し、これが炎症や免疫制御に重要なNF-κB経路を制御することを同定した。さらに本研究で我々は、脱ユビキチン化酵素のA20がC末端7番目のジンクフィンガー領域(ZF)で直鎖状ユビキチンに特異的に結合することでNF-κB活性化を阻害することを見いだし、A20ZF7と直鎖状ユビキチンの共結晶構造解析を解明した。A20ZF7を3分子連結したタンパク質は、直鎖状ユビキチンに高親和性の分子プローブと応用可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Specific recognition of linear polyubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga, Hiroshi Nishimasu, Ryuichiro Ishitani, Eiji Goto, Takuya Noguchi, Kazuhiro Mio, Kiyoko Kamei, Averil Ma, Kazuhiro Iwai, and Osamu Nureki
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 31 ページ: 3856-3870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of NF-κB essential modulator (NEMO) binding to linear and lysine-linked ubiquitin chains and its role in the activation of NF-κB (2012)
  • 著者名/発表者名: Tobias Kensche, Fuminori Tokunaga, Fumiyo Ikeda, Eiji Goto, Kazuhiro Iwai, and Ivan Dikic
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 ページ: 23626-23634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-canonical UBA-UBL interaction mediates formation of linear ubiquitin chain assembly complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Yagi, Kazuhiro Ishimoto, Takeshi Hiromoto, Hiroaki Fujita, Tsunehiro Mizushima, Yoshinori Uekusa, Maho Yagi-Utsumi, Eiji Kurimoto, Masanori Noda, Susumu Uchiyama, Fuminori Tokunaga, Kazuhiro Iwai, and Koichi Kato
  • 雑誌名: EMBO Rep 巻: 13 ページ: 462-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Backbone and side chain 1H, 13C, and 15N assignments of ubiquitin-like domain of human HOIL-1L, an essential component of linear ubiquitin chain assembly complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Uekusa, Syunsuke Miura, Hiroaki Sasakawa, Eiji Kurimoto, Eri Sakata, Serve Oliver, Hirokazu Yagi, Fuminori Tokunaga,Kazuhiro Iwai, and Koichi Kato
  • 雑誌名: Biomol. NMR Assign. 巻: 6 ページ: 177-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of nuclear factor-kappa B by linear ubiquitin chain assembly complex contributes to lung metastasis of osteosarcoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Masato Tomonaga, Nobuyuki Hashimoto, Fuminori Tokunaga, Megumi Onishi, Akira Myoui, Hideki Yoshikawa, and Kazuhiro Iwai
  • 雑誌名: Int. J.Oncol 巻: 40 ページ: 409-417
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel NF-κB regulatory mechanism for inflammatory and immune responses by the LUBAC ubiquitin ligase complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga and Kazuhiro Iwai: Linear ubiquitination
  • 雑誌名: Endocrine J. 巻: 59 ページ: 641-652
  • 査読あり
• [雑誌論文] LUBAC, a novel ubiquitin ligase for linear ubiquitination, is crucial for inflammation and immune responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga and Kazuhiro Iwai
  • 雑誌名: Microbes Infect. 巻: 14 ページ: 563-572
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific recognition of linear polyubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Nishimasu H, Ishitani R, Goto E, Noguchi T, Mio K, Kamei K, Ma A, Iwai K, Nureki O
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31 号: 19 ページ: 3856-3870
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of nuclear factor-κB (NF-κB) essential modulator (NEMO) binding to linear and lysine-linked ubiquitin chains and its role in the activation of NF-κB. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kensche, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 号: 28 ページ: 23626-23634
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.347195
  • 査読あり
• [雑誌論文] A non-canonical UBA-UBL interaction forms the linear-ubiquitin-chain assembly complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: H.Yagi, K.Ishimoto, T.Hiromoto, H.Fujita, T.Mizushima, Y.Uekusa, M.Yagi-Utsumi, E.Kurimoto, M.Noda, S.Uchiyama, F.Tokunaga, K. Iwai, and K.Kato
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 13 号: 5 ページ: 462-468
  • DOI: 10.1038/embor.2012.24
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel NF-κB regulatory mechanism for inflammatory and immune responses by the LUBAC ubiquitin ligase complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F.
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 59 ページ: 641-652
  • 査読あり
• [雑誌論文] LUBAC, a novel ubiquitin ligase for linear ubiquitination, is crucial for inflammation and immune responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F., et al.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 巻: (in press) 号: 7-8 ページ: 563-572
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2012.01.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Backbone and side chain ^1H, ^<13>C, and ^<15>N assignments of the ubiquitin-like domain of human HOIL-1L, an essential component of linear ubiquitin chain assembly complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Y.Uekusa, S.Mimura, H.Sasakawa, E.Kurimoto, E.Sakata, S.Olivier, H.Yagi, F.Tokunaga, K.Iwai, K.Kato
  • 雑誌名: Biomol.NMR Assign. 巻: (in press) 号: 2 ページ: 177-180
  • DOI: 10.1007/s12104-011-9350-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of nuclear factor-kappa B by linear ubiquitin chain assembly complex contributes to lung metastasis of osteosarcoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomonoga, M., et al.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 巻: 40 ページ: 409-417
  • DOI: 10.3892/ijo.2011.1209
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHARPIN is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin assembly complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga, Tomoko Nakagawa, Masaki Nakahara, Yasushi Saeki, Masami Taniguchi, Shin-ichi Sakata, Keiji Tanaka, Hiroyasu Nakano, and Kazuhiro Iwai
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 ページ: 633-636
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHARPIN forms a linear ubiquitin ligase complex regulating NF-κB activity and apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Fumiyo Ikeda, Yonathan Lissanu Deribe, Sigrid S. Skanland, Benjamin Stieglitz, Caroline Grabbe, Sjoerd van WijK, Mirita Franz-Wachtel, Panchali Goswami, Vanja Nagy, Janos Terzic, Fuminori Tokunaga, Ariadne Androulidaki, Tomoko Nakagawa, Manolis Pasparakis, Kazuhiro Iwai, John P. Sundberg, Liliana Schaefer, Boris Macek, Katrin Rittinger, and Ivan Dikic
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 ページ: 637-641
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitin assembly complex negativelyregulates RIG-I- and TRIM25-mediated type I interferon induction (2011)
  • 著者名/発表者名: Kyung-Soo Inn, Michaela U. Gack, Fuminori Tokunaga, Mude Shi, Lai-Yee Wong, Kazuhiro Iwai, and Jae U. Jung
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 41 ページ: 354-365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sharpin is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F., Nakagawa, T., Nakahara, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., Sakata, S., Tanaka, K., Nakano, H., Iwai, I.
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 号: 7340 ページ: 633-636
  • DOI: 10.1038/nature09815
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHARPIN forms a linear ubiquitin ligase complex regulating NF-κB activity and apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, F., et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 号: 7340 ページ: 637-641
  • DOI: 10.1038/nature09814
  • 査読あり
• [学会発表] Linear ubiquitin binding via A20 zinc finger 7 is involved in the canonical NF-B regulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga, Hiroshi Nishimasu, Ryuichiro Ishitani, and Osamu Nureki
  • 学会等名: Frontiers in the immunology and inflammation: From molecules to disease.
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2013-02-12
• [学会発表] Activation and regulation mechanisms of the linear ubiquitination-mediated NF-κB pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modification in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2013-02-01
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン生成を介したNF-B制御とB細胞リンパ腫との連関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: がん研究分野の特性を踏まえた支援活動公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-01-30
• [学会発表] Linear ubiquitin binding via A20 zinc finger 7 is involved in the canonical NF-κB regulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F.
  • 学会等名: Frontiers in the immunology and inflammation: From molecules to disease.
  • 発表場所: Tokyo、学術総合センター 一橋講堂
• [学会発表] Activation and regulation mechanisms of the linear ubiquitination-mediated NF-κB pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F.
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modification in Pathogenic Dysregulation of Signaling.
  • 発表場所: Tokyo、東大医科研
  • 招待講演
• [学会発表] A20の直鎖状ポリユビキチン鎖特異的結合を介したNF-B制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、西増弘志、石谷隆一郎、後藤栄治、野口拓也、岩井一宏、濡木理
  • 学会等名: 第85回日本生化学会シンポジウム:ベールを脱いだユビキチン系の新機能
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン形成とNF-Bシグナル伝達 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 応用数理学会数理医学研究部会オーガナイズドセッション
  • 発表場所: 稚内
  • 年月日: 2012-08-30
• [学会発表] Specific recognition of linear ubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Whistler, Canada
  • 年月日: 2012-03-21
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン鎖:NF-κB制御に関わる新たな修飾機構と疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第9回Osteoimmunology Forum
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-02-04
• [学会発表] A20の直鎖状ポリユビキチン鎖特異的結合を介したNF-κB制御. (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡、福岡国際会議場
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン形成とNF-κBシグナル伝達. (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 応用数理学会
  • 発表場所: 稚内、全日空ホテル
  • 招待講演
• [学会発表] LUBACによる直鎖状ポリユビキチン鎖形成を介したNF-κB制御と疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、中原匡咲、岩井一宏
  • 学会等名: 第84回日本生化学会シンポジウム:拡大するユビキチンバイオロジー
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] LUBACによる直鎖状ポリユビキチン鎖形成を介したNF-κB制御と疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第84回 日本生化学会大会シンポジウム(招待講演)
  • 発表場所: 京都
• [図書] NF-B経路の多様なポリユビキチン鎖による制御と疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 出版者: 実験医学増刊号
• [図書] シグナル伝達研究最前線2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 羊土社
• [図書] シグナル伝達研究最前線2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 新規直鎖状ポリユビキチン鎖生成によるNF-Bシグナル制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、岩井一宏
  • 出版者: 実験医学
• [備考] 群馬大学生体調節研究所分子細胞制御分
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molcb/
• [備考] 群馬大学 生体調節研究所 分子細胞制御分野HP
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molcb/
• [備考] 新学術領域研究 「修飾シグナル病」HP
  • URL: http://shushoku-signal.com/