ミトコンドリアにおけるアポトーシス孔開閉機構の動的解析

• 研究課題/領域番号: 23657084
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 清水 重臣 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70271020)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 細胞情報伝達機構 / アポトーシス / ネクローシス / ミトコンドリア / Bax / Bak / 電子顕微鏡 / 生体膜

研究概要

アポトーシスが実行される為には、ミトコンドリアの膜透過性の亢進が不可欠の現象である。しかしながら、その詳細は明らかにされていない。本研究では、超微形態学や蛍光イメージングを駆使して、膜透過性亢進に関わる分子構造を解き明かすことを目的とした。その結果、膜透過性が亢進する際には、クリステの融合や開裂、外膜のブレッブ様構造の出現が観察された。また、Bak(あるいはBax)分子が巨大なオリゴマーを形成することを見出した。これらの知見は、膜透過性亢進機構の分子実態を明らかにするものである。

研究成果

• [雑誌論文] Transformation of an antimicrobial peptide into a plasma membrane- permeable,mitochondria-targeted peptide via the substitution of lysine with arginine (2012)
  • 著者名/発表者名: I. Nakase, S. Okumura, S. Katayama, H. Hirose, S. Pujals, H. Yamaguchi, S. Arakawa, S. Shimizu, S. Futaki
  • 雑誌名: Chemical Communication 巻: 48 ページ: 11097-99
• [雑誌論文] Hypertrophy and unconventional cell division of hepatocytes underlie liver regeneration (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Miyaoka, K. Ebato, H. Kato, S. Arakawa, S. Shimizu, A. Miyajima
  • 雑誌名: Curr. Biol 巻: 22 ページ: 1166-75
• [雑誌論文] Shigella targets epithelial tricellular junctions to spread between cells via a noncanonicalclathrin-dependent endocytic pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Fukamatsu, M. Ogawa, S. Arakawa, H.Ashida, M. Suzuki, M. Furuse, K. Nakayama, S. Shimizu, M. Kin, H. Mimuro, C. Sasakawa
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 11 ページ: 325-336
• [雑誌論文] Involvement of Beclin 1 in the engulfment of apoptotic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Konishi, S. Arakawa, Z. Yue, S.Shimizu
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 ページ: 13919-29
• [雑誌論文] Inhibits Vascular Endothelial Growth Factor Expression in Solid Tumor (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Yoshioka, S. Shimizu, T. Ito, M.Taniguchi, M. Nomura, T. Nishida, Y. Sawa.
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 174 ページ: 291-297
• [雑誌論文] 生体におけるマイトファジーの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 雑誌名: 「実験医学」羊土社 巻: 30 ページ: 1390-95
• [雑誌論文] オートファジー細胞死の分子機構とその生体での役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 雑誌名: 「実験医学」羊土社 巻: 30 ページ: 550-5
• [雑誌論文] p53 Inhibits Vascular Endothelial Growth Factor Expression in Solid Tumor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Yoshioka
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 巻: 174 号: 2 ページ: 291-297
  • DOI: 10.1016/j.jss.2010.12.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Beclin 1 in the engulfment of apoptotic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Konishi A, Arakawa S, Yue Z, Shimizu S
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: (epub) 号: 17 ページ: 13919-13929
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.348375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shigella targets epithelial tricellular junctions to spread between cells via a noncanonical clathrin-dependent endocytic pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Makoto Fukumatsu
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 11 号: 4 ページ: 325-336
  • DOI: 10.1016/j.chom.2012.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypertrophy and unconventional cell division of hepatocytes underlie liver regeneration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Miyaoka
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 22 号: 13 ページ: 1166-1175
  • DOI: 10.1016/j.cub.2012.05.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transformation of an antimicrobial peptide into a plasma membrane-permeable, mitochondria-targeted peptide via the substitution of lysine with arginine (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikuhiko Nakase, Shinya Okumura, Sayaka Katayama, Hisaaki Hirose, Silvia Pujals, Hirofumi Yamaguchi, Satoko Arakawa, Shigeomi Shimizu, Shiroh Futaki
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 48 号: 90 ページ: 11097-11099
  • DOI: 10.1039/c2cc35872g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress-activated protein kinase MKK7 regulates axon elongation in thedeveloping cerebral cortex (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Yamasaki, H. Kawasaki, S. Arakawa, K. Shimizu, S. Shimizu, O. Reiner, H. Okano, S. Nishina, N. Azuma, J.M. Penninger, T. Katada, H Nishina
  • 雑誌名: Journal ofNeuroscience 巻: 31 ページ: 16872-16883
• [雑誌論文] Spatialcoupling of mTOR and autophagy augments secretory phenotypes (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Narita, A.R.J. Young, S. Arakawa, S.A. Samarajiwa, T. Nakashima, S. Yoshida, S.K. Hong, L.S. Berry, S. Reichelt, M. Ferreira, S. Tavare, K. Inoki, S. Shimizu, M. Narita
  • 雑誌名: Science 巻: 332 ページ: 966-970
• [雑誌論文] Delayed-onset caspase-dependent massive hepatocyte apoptosis upon Fas activation in Bak/Bax-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Hikita, T. Takehara, T. Kodama, S. Shimizu, M. Shigekawa, A. Hosui, T. Miyagi, T. Tatsumi, H. Ishida, Li W, T. Kanto, N. Hiramatsu, S. Shimizu, Y. Tsujimoto, N. Hayashi
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 54 ページ: 240-251
• [雑誌論文] ミトコンドリアの変化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 雑誌名: 「細胞死解析プロトコール」羊土社 ページ: 108-118
• [雑誌論文] アポトーシスと非アポトーシス細胞死 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 雑誌名: 「臨床血液」教育講演号
  • NAID: 10029769484
• [雑誌論文] Delayed-onset caspase-dependent massive hepatocyte apoptosis upon Fasactivation in Bak/Bax-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hikita, H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: VOL. 54 号: 1 ページ: 240-251
  • DOI: 10.1002/hep.24305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatial coupling of mTOR and autophagy augments secretory/phenotypes (2011)
  • 著者名/発表者名: Masako Narita
  • 雑誌名: Science 巻: 332 号: 6032 ページ: 966-970
  • DOI: 10.1126/science.1205407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress-activated protein kinase MKK7 regulates axon elongation in the developing cerebral cortex. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki T, Kawasaki H, Arakawa S, Shimizu K, Shimizu S, Reiner O, Okano H, Nishina S, Azuma N, Penninger JM, Katada T, Nishina H.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 31 ページ: 16872-16883
  • 査読あり
• [学会発表] Maintenance of tissue homeostasis by dying cells and autophagy (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 年月日: 2012-12-13
• [学会発表] 様々なストレスに対応する為に機能するオートファジー (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第16回日本統合医療学会
  • 年月日: 2012-12-09
• [学会発表] Molecular Mechanisms andPhysiological Roles of Atg5/Atg7- independent Macroautophagy (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 学会等名: The 6th Symposium on Autophagy
  • 年月日: 2012-10-30
• [学会発表] Alternative Macroautophagy and Cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] なぜ赤血球にはミトコンドリアがないのか?～オートファジーの働き (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第3回ミトコンドリアとDDS
  • 年月日: 2012-07-07
• [学会発表] 放射線によって誘導される様々な細胞死とオートファジー (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第2回分子状水素医学シンポジウム
  • 年月日: 2012-02-11
• [学会発表] Alternative Macroautophagy and Cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] Molecular Mechanisms and Physiological Roles of Atg5/Atg7-independent Macroautophagy (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: The 6th Symposium on Autophagy
  • 発表場所: 名護市
• [学会発表] 生体で見られる様々な細胞死とオートファジー (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第1回横断的腫瘍フォーラム
  • 年月日: 2011-12-07
• [学会発表] オートファジーを標的とした難治疾患克服への戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 金沢大学がん進展制御研究所セミナー
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] 様々な疾患を惹起するミトコンドリア細胞死孔の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] オートファジーと神経変性疾患病態に根ざしたALSの新規治療法開発班 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 平成23年度ワークショップ
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] オートファジーを標的とした難治疾患克服への戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 新適塾「難病への挑戦」第7回
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] 細胞死とオートファジーのクロストーク (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 日本Cell Death学会
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] 細胞死を司るミトコンドリア孔の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 過渡的複合体シンポジウム
  • 年月日: 2011-07-21
• [学会発表] Alternativemacroautophagy International Symposium (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S.
  • 学会等名: Parkinson Disease and Mitophagy
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] アポトーシスと非アポトーシス細胞死 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
• [学会発表] Alternative macroautophagy (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: Parkinson Disease and Mitophagy
  • 発表場所: 文京区
• [学会発表] オートファジーを標的とした難治疾患克服への戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 新適塾「難病への挑戦」(招待講演)
  • 発表場所: 豊中市
• [学会発表] オートファジーと神経変性疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 「病態に根ざしたALSの新規治療法開発班」平成23年度ワークショップ(招待講演)
  • 発表場所: 千代田区
• [学会発表] アポトーシスと非アポトーシス細胞死 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第73回日本血液学会(招待講演)
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] Various Types of Cell Death and Autophagy (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Various Types of CellDeath and Autophagy (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] アポトーシス調節系「分子標的薬」日本臨床 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
• [図書] 細胞死解析プロトコール (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 総ページ数: 223
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Mammalian autophagy can occur through an Atg5/Atg7- independent pathway. AUTOPHAGY: Cancer, Other Pathologies
  • 著者名/発表者名: S. Shimizu, S. Arakawa, Y. Nishida, H. Yamaguchi, T. Yoshida
  • 出版者: Inflammation, Immunity, and Infection(印刷中)
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 病態細胞生物学分野ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html
• [産業財産権] ベンゾチオフェン化合物、該化合物を有効成分とするオルタナティブオートファジー誘導剤及び抗癌剤、並びに抗癌活性を有する化合物をスクリーニングするための 方法 (2013)
  • 発明者名: Shigeomi SHIMIZU, Takamitsu HOSOYA, Michiko MUROHASHI, Suguru YOSHIDA
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 出願年月日: 2013-02-07
  • 外国
• [産業財産権] ベンゾチオフェン化合物、該化合物を有効成分とするオルタナティブオートファジー誘導剤及び抗癌剤、並びに抗癌活性を有する化合物をスクリーニングするための方法 (2013)
  • 発明者名: 清水重臣、室橋道子、細谷孝充、吉田優
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-02-07
  • 外国
• [産業財産権] 抗癌活性を有する化合物をスクリーニングするための方法 (2012)
  • 発明者名: 清水重臣、室橋道子
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 2012-026377
  • 出願年月日: 2012-02-09
• [産業財産権] ベンゾチオフェン化合物、並びに該化合物を有効成分とするオルタナティブオートファジー誘導剤及び抗癌剤 (2012)
  • 発明者名: 清水重臣、細谷孝充、室橋道子、吉田優
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学出願
  • 産業財産権番号: 2012-026373
  • 出願年月日: 2012-02-09
• [産業財産権] 抗癌活性を有する化合物をスクリーニングするための方法 (2012)
  • 発明者名: 清水重臣 室橋道子
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 2012-026377
  • 出願年月日: 2012
• [産業財産権] ベンゾチオフェン化合物、並びに該化合物を有効成分とするオルタナティブオートファジー誘導剤及び抗癌剤 (2012)
  • 発明者名: 清水重臣 室橋道子 細谷孝充 吉田満
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 2012-026373
  • 出願年月日: 2012