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ヘッジホッグ受容体細胞質ドメインの核内移行による新規発癌抑制経路の挑戦的解明

研究課題

研究課題/領域番号 23657135
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分基金
研究分野 細胞生物学
研究機関首都大学東京

研究代表者

川原 裕之  首都大学東京, 大学院・理工学研究科, 教授 (70291151)

研究分担者 横田 直人  首都大学東京, 大学院理工学研究科, 助教 (40610564)
研究期間 (年度) 2011 – 2012
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2011年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワードPatched1 / GLI / ヘッジホッグ / ユビキチン / プロテアソーム / 蛋白質品質管理
研究概要

Patchedは、細胞の増殖と分化をコントロールする12回膜貫通型のヘッジホッグレセプターである。その機能不全はヒト癌原性を誘導することが知られていたが、細胞膜上でのリガンド受容情報が機能発現の場である核内にどのように伝達されるかについては充分な理解はされていなかった。我々は最近、Patched のC末端第7細胞質ドメインが特異的プロセシングを受け、生じた断片が核内に移行し癌原性転写因子を不活性化していること、断片の代謝調節系により発癌誘導がコントロールされうることを世界で初めて明らかにした。本研究では、Patched第7細胞質ドメインの(1)プロセシング機構、(2)核移行と転写調節作用、(3)発癌性の鍵を握る代謝的安定性の制御機構、の3点に注目した解明を進め、ヘッジホッグ経路を介した細胞機能制御の新しいパラダイムを確立することを最終目的に解析を進めている。2年目にあたる2012年度においては、これまで我々が蓄積した知見や技術的ノウハウ、さらに各種レコンビナン蛋白質、一連の変異体遺伝子・抗体などの研究資産を用いて、Patched1の細胞質ドメインの構造と機能の解析を進めた。その結果、Patched第7細胞質ドメインの切断を一部阻害する化学物質の同定に成功した。さらに、Patched第7細胞質ドメインの翻訳後修飾の実体を明らかにしつつある。また、Patched1の細胞質ドメインに対する新規結合タンパク質(複数)の同定などに成功した。さらに、Patched第7細胞質ドメインをドキシサイクリン存在下で、適切な量を発現させる事により、Patched第7細胞質ドメインの核局在を人工誘導すること、それにより下流の転写因子の局在と転写活性を制御する全く新しい制御システムを新しく見いだした。これらの成果は、Patched1の細胞質ドメインを介した第7細胞質フラグメントの生理的意義解明の一歩となる。

報告書

(3件)
  • 2012 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2011 実施状況報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2013 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (13件) 図書 (1件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] Emerging roles in quality control for nascent polypeptides2013

    • 著者名/発表者名
      Kawahara, H., Minami, R. and Yokota, N.
    • 雑誌名

      J. Biochem

      巻: 153 ページ: 147-160

    • URL

      http://jb.oxfordjournals.org/content/153/2/147.full

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] BAG6/BAT3 : Emerging roles in quality control for nascent polypeptides2013

    • 著者名/発表者名
      Kawahara, H., Minami, R. and Yokota, N
    • 雑誌名

      J. Biochem

      巻: 153 号: 2 ページ: 147-160

    • DOI

      10.1093/jb/mvs149

    • NAID

      40019566398

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel signaling pathway mediated by the nuclear targeting of C-terminal fragments of mammalian Patched 12011

    • 著者名/発表者名
      Kagawa, H., Shino, Y., Kobayashi, D., Demizu, S., Shimada. M., Ariga, H. and Kawahara, H
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 6 号: 4 ページ: e18638-e18638

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0018638

    • 関連する報告書
      2011 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 12回膜貫通タンパク質Patched1 のアッセンブリと品質管理メカニズム2013

    • 著者名/発表者名
      高橋俊樹、横田直人、川原裕之
    • 学会等名
      科研費新学術領域研究「ユビキチンネオバイオロジー」第1回領域班会議
    • 発表場所
      淡路夢舞台国際会議場
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] 新規Patched1結合タンパク質を介したShh情報伝達経路の調節機構2013

    • 著者名/発表者名
      岩崎茜
    • 学会等名
      第85回日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Protein Kinase CによるPatched1細胞内領域のリン酸化とその意義2013

    • 著者名/発表者名
      江川博
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] BAG6-プロテアソーム複合体を介した易凝集性タンパク質の品質管理2012

    • 著者名/発表者名
      川原裕之
    • 学会等名
      第85回日本生化学会大会シンポジウム「プロテアソーム:タンパク質分解の分子基盤と疾患・バイオロジー」オーガナイザー
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 年月日
      2012-12-14
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] ヒトヘッジホッグレセプターPatched1はC末端細胞質ドメインでプロセシングを受ける2012

    • 著者名/発表者名
      志野優佳、賀川裕貴、川原裕之
    • 学会等名
      第12回 日本蛋白質科学会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2012-06-21
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] Protein Kinase CによるPatched1細胞内領域のリン酸化とその意義2012

    • 著者名/発表者名
      江川博、賀川裕貴、川原裕之
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] 新規Patched1結合タンパク質を介したShh情報伝達経路の調節機構2012

    • 著者名/発表者名
      岩崎茜、川原裕之
    • 学会等名
      第85回日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] ヒトヘッジホッグレセプターPatched1はC末端細胞質ドメインでプロセシングを受ける

    • 著者名/発表者名
      志野優佳
    • 学会等名
      第12回 日本蛋白質科学会 年会ワークショップ
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] ヒトヘッジホッグレセプターPatched1はC末端細胞質ドメインでプロセシングを受ける

    • 著者名/発表者名
      志野優佳、賀川裕貴、小林大悟、出水俊輔、川原裕之
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2011 実施状況報告書
  • [学会発表] The C-terminal tail of human Patched1 is phosphorylated by Protein kinase C

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Egawa,Hiroki Kagawa,Hiroyuki Kawahara
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2011 実施状況報告書
  • [学会発表] 新規Patched1 結合タンパク質を介した癌原性転写因子Gli1の調節機構

    • 著者名/発表者名
      岩崎 茜,賀川 裕貴,川原 裕之
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2011 実施状況報告書
  • [学会発表] ヘッジホッグレセプターPatched1の細胞質ドメインに結合する新規タンパク質の同定と機能解析

    • 著者名/発表者名
      玉木 悠介,出水 俊輔,賀川 裕貴,横田 直人,延 優子,田岡 万悟,礒辺 俊明,川原 裕之
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2011 実施状況報告書
  • [学会発表] Patched 1 細胞質断片の核移行メカニズムとその意義の解明

    • 著者名/発表者名
      出水 俊輔,川原 裕之
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2011 実施状況報告書
  • [図書] 実験医学、第29巻、7月増刊号「細胞内のリノベーション機構:タンパク質分解系による生体制御」2011

    • 著者名/発表者名
      川原裕之, 南亮介
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2011 実施状況報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [備考] 研究室ホームページ

    • URL

      http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche

    • 関連する報告書
      2011 実施状況報告書

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公開日: 2011-08-05   更新日: 2019-07-29  

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