アミノ酸作動性チャネルによる細胞外マトリックス制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23659042
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 西田 基宏 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: シグナル伝達 / イオンチャネル / アミノ酸 / 細胞外マトリクス / カルシウム / 薬学 / 心血管 / 細胞外マトリックス

研究概要

生体内のアミノ酸は蛋白質の構成成分としてだけでなく、細胞内シグナル伝達経路を活性化する細胞外の栄養リガンドとしても働いている。生体内のアミノ酸バランスの破綻と様々な疾患との関連が示唆されているものの、両者を直接結びつけるアミノ酸の標的センサー分子は見つかっていなかった。我々は、プロリン、ヒドロキシプロリンなどの細胞外基質の構成アミノ酸によって直接活性化されるカチオンチャネル(Proline-activated Channel: PRAC)を同定した。心筋細胞・心線維芽細胞においては、ジアシルグリセロール活性型の TRPC カチオンチャネル(TRPC3 と TRPC6)が PRAC の構成サブユニットとして関わることが明らかとなり、TRPC3 または TRPC6 を欠損させることでアミノ酸刺激によるカチオン流入とそれに付随して起こる細胞内 Ca2+濃度上昇が完全に抑制された。また、TRPC3または TRPC6 を欠損させたマウスの心臓においてオートファジーの強い誘導が観察された。初代培養ラット新生児心筋細胞や心線維芽細胞の TRPC3/6 を阻害した際にもオートファジーの誘導が観察されたことから、これらのシグナルは蛋白質のリサイクリングと密接に関わる可能性が示された。逆に、プロリン感受性を示さない細胞に TRPC3 と TRPC6 を共発現させることでプロリン感受性が確認できたことから、TRPC3/6 ヘテロ 4 量体チャネルが PRACの分子実体あるいは構成サブユニットとして機能する可能性が初めて示された。

研究成果

• [雑誌論文] GRK6 deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Tajima M, Kosako H, Nakaya T, Hashimoto A, Watari K, Nishihara H, Ohba M, Komiya S, Tani N, Nishida M, Taniguchi H, Sato Y, Matsumoto M, Tsuda M, Kuroda M, Inoue K, Kurose H
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 4 号: 1 ページ: 1532-1532
  • DOI: 10.1038/ncomms2540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-dependent N-type Ca2+ channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of redox signaling by an electrophilic cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akaike T, Nishida M, Fujii S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 153(2) ページ: 131-138
  • NAID: 40019566342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox control of cardiovascular homeostasis by Angiotensin II. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunggip C, Kitajima N & Nishida M
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of cardiac fibrosis by β-blocker in G protein-independent and GRK5/ β -arrestin2-dependent signaling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Chikura S, Watari K, Mizuno N, Mochinaga K, Mangmool S, Koyanagi S, Ohdo S, Sato Y, Ide T, Nishida M, Kurose H
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287(42) ページ: 35669-35677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian formin Fhod3 plays an essential role in cardiogenesis by organizing myofibrillogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kan-o M, Takeya R, Abe T, Kitajima N, Nishida M, Tominaga R, Kurose H and Sumimoto H
  • 雑誌名: Biol. Open 巻: 1(9) ページ: 889-896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant mitochondrial transcription factor A protein inhibits nuclear factor of activated T cells signaling and attenuates pathological hypertrophy of cardiac myocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino T, Ide T, Yoshida M, Onitsuka K, Tanaka A, Hata Y, Nishida M, Takehara T, Kanemaru T, Kitajima N, Takazaki S, Kurose H, Kang D and Sunagawa K
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 12 ページ: 449-458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sawa T, Kitajima N, Ono K, Inoue H, Ihara H, Motohashi H, Yamamoto M, Suematsu M, Kurose H, van der Vliet A, Freeman BA, Shibata T, Uchida K, Kumagai Y and Akaike T
  • 雑誌名: Nature Chem. Biol 巻: 8 ページ: 714-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of cardiac fibrosis by β-blocker in G protein-independent and GRK5/β-arrestin2-dependent signaling pathways. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Chikura S, Watari K, Mizuno N, Mochinaga K, Mangmool S, Koyanagi S, Ohdo S, Sato Y, Ide T, Nishida M, Kurose H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287(42) ページ: 35669-35677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian formin Fhod3 plays an essential role in cardiogenesis by organizing myofibrillogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kan-o M, Takeya R, Abe T, Kitajima N, Nishida M, Tominaga R, Kurose H and Sumimoto H.
  • 雑誌名: Biol. Open. 巻: 1(9) ページ: 889-896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant mitochondrial transcription factor A protein inhibits nuclear factor of activated T cells signaling and attenuates pathological hypertrophy of cardiac myocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino T, Ide T, Yoshida M, Onitsuka K, Tanaka A, Hata Y, Nishida M, Takehara T, Kanemaru T, Kitajima N, Takazaki S, Kurose H, Kang D and Sunagawa K.
  • 雑誌名: Mitochondrion. 巻: 12 ページ: 449-458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sawa T, Kitajima N, Ono K, Inoue H, Ihara H, Motohashi H, Yamamoto M, Suematsu M, Kurose H, van der Vliet A, Freeman BA, Shibata T, Uchida K, Kumagai Y and Akaike T.
  • 雑誌名: Nat. Chem. Biol. 巻: 8 ページ: 714-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase A-mediated phosphorylation of TRPC6 channels underlies suppression of angiotensin II-induced vasoconstriction. Arterioscler (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Nishida M, Ariyoshi M, Saiki S, Jian Z, Hirano M, Nakaya M, Sato Y, Kita S, Iwamoto T, Hirano K, Inoue R and Kurose H
  • 雑誌名: Thromb. Vasc. Biol 巻: 31 ページ: 2278-2286
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPC3-mediated Ca2+ influx contributes to Rac1-mediated production of reactive oxygen species in MLP-deficient mouse hearts (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N, Watanabe K, Morimoto S, Sato Y, Kiyonaka S, Hoshijima M, Ikeda Y, Nakaya M, Ide T, Mori Y, Kurose H and Nishida M
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 409 ページ: 108-113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterologous down-regulation of angiotensin type1 receptors by purinergic P2Y2 receptor stimulation through S-nitrosylation of NF-・B (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ogushi M, Suda R, Toyotaka M, Saiki S, Kitajima N, Nakaya M, Kim K-M, Ide T, Sato Y, Inoue K and Kurose H
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 108 ページ: 6662-6627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of the cardioprotective effects of docetaxel pre-administration against adriamycin-induced cardiotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomonari M, To H, Nishida M, Mishima T, Sasaki H, and Kurose H
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 115 ページ: 336-345
  • NAID: 10029892637
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual signaling pathways of arterial constriction by extracellular urine 5'-triphosphate in the rat (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara M, Morita H, Matsuda M, Umebayashi H, Kajioka S, Ito S, Nishida M, Inoue R, Futatsuki T, Yamazaki J, Mori Y, Inoue R, Ito Y, Abe K and Hirata M
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 115 ページ: 293-308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase A-mediated phosphorylation of TRPC6 channels underlies suppression of angiotensin II-induced vasoconstriction (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Nishida M, Ariyoshi M, Saiki S, Jian Z, Hirano M, Nakaya M, Sato Y, Kita S, Iwamoto T, Hirano K, Inoue R, Kurose H
  • 雑誌名: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 巻: 31 号: 10 ページ: 2278-2286
  • DOI: 10.1161/atvbaha.110.221010
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPC3-mediated Ca^<2+> influx contributes to Rac1-mediated production of reactive oxygen species in MLP-deficient mouse hearts (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N, Watanabe K, Morimoto S, Sato Y, Kiyonaka S, Hoshijima M, Ikeda Y, Nakaya M, Ide T, Mori Y, Kurose H, Nishida M
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 409 号: 1 ページ: 108-113
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.04.124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterologous down-regulation of angiotensin type1 receptors by purinergic P2Y_2 receptor stimulation through S-nitrosylation of NF-κB (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ogushi M, Suda R, Toyotaka M, Saiki S, Kitajima N, Nakaya M, Kim K-M, Ide T, Sato Y, Inoue K, Kurose H
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 巻: 108 号: 16 ページ: 6662-6627
  • DOI: 10.1073/pnas.1017640108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual Signaling Pathways of Arterial Constriction by Extracellular Uridine 5'-Triphosphate in the Rat (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara M, Morita H, Matsuda M, Umebayashi H, Kajioka S, Ito S, Nishida M, Inoue R, Futatsuki T, Yamazaki J, Mori Y, Inoue R, Ito Y, Abe K, Hirata M
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 115 号: 3 ページ: 293-308
  • DOI: 10.1254/jphs.10281FP
  • NAID: 10029892471
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-dependent N-type Ca2+channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of cardiac homeostasis by hydrogen sulfide anion (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 90th annual meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] 硫化水素による心不全抑制の分子機構と創薬への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Hydrogen sulfide suppresses H-Ras-mediated cardiac senescence after myocardial infarction via electrophile sulfhydration (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第33回内藤コンファレンス Oxygen Biology, Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] Sulfhydration of electrophiles underlies protection against reactive oxygen species-mediated cardiac senescence by hydrogen sulfide (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 33rd Naito Conference Oxygen Biology, Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] 脂質活性化TRPCチャネルによる心血管リモデリング制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ガス由来活性分子によるG蛋白質H-Rasのレドックス恒常性と心筋老化制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基博
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 心臓の線維化におけるジアシルグリセロール活性化型TRPCチャネルの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏，北島直幸，仲矢道雄，黒瀬等
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 心臓リモデリングにおけるTRPCチャネルの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 細胞電気薬理研究会(招待講演)
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] マウスにおいてL/N型Ca2+チャネルの持続的阻害は心不全を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 北島直幸，斎木翔太，有冨静，石川達也，仲矢道雄，森泰生，黒瀬等，西田基宏
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 末梢循環障害におけるTRPC6チャネルの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 斎木翔太，角田将朗，佐藤陽治，仲矢道雄，岩本隆宏，黒瀬等，西田基宏
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 脂質活性化型TRPCチャネルによる心臓リモデリング制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第41回日本心脈管作動物質学会(招待講演)
  • 発表場所: 秋田
• [学会発表] Sulfhydration of Electrophiles Underlies Protection against Reactive Oxygen Species-mediated Cardiac Senescence by Hydrogen Sulfide (2011)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: New Aspects of Phospholipid Biology and Medicine 2011 (第10回 JBS バイオフロンティア国際シンポジウム)
  • 発表場所: Fukuoka
• [図書] Redox regulation of angiotensin receptor signaling in the heart. Angiotensin: New Research (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M*, Sunggip C, Kitajima N & Kurose H
  • 出版者: NOVA Publishers (New York)
• [図書] Angiotensin: New Research, Redox regulation of angiotensin receptor signaling in the heart. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sunggip C, Kitajima N & Kurose H
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: NOVA Publishers (New York), Edited by Harada S and Moi I.
• [図書] Angiotensin: New Research, Redox regulation of angiotensin receptor signaling in the heart. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sunggip C, Kitajima N & Kurose H
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: NOVA Publishers (New York)
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://soyaku.phar.kyushu-u.ac.jp/
• [備考] 高血圧治療薬アテレック（シルニジピン）に血管内皮保護効果
  • URL: http://www.phar.kyushu-u.ac.jp/bbs/view2.php?S_Publ_Year=2012&word=&page=1&B_Code=120
• [備考] シルニジピンはN型Caチャネル阻害を介しアンジオテンシンII誘発性の血管内皮障害を抑制
  • URL: http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/jsh2012/201209/526847.html
• [備考] 硫化水素が心臓の老化を防ぐ仕組みを解明 &#12316;心不全治療薬の開発に期待&#12316;
  • URL: http://www.phar.kyushu-u.ac.jp/bbs/view2.php?S_Publ_Year=2012&word=&page=1&B_Code=113
• [備考] 硫化水素に心不全予防効果、細胞の老化抑える
  • URL: http://www.yomidr.yomiuri.co.jp/page.jsp?id=62058