細胞内Ca動員系活性化によるインスリン分泌機序の解析と糖尿病治療薬創製

• 研究課題/領域番号: 23659049
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 周東 智 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (70241346)
• 研究分担者: 嶋脇 健 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 特任助教 (60451407)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 医薬分子設計 / cADPR / β細胞 / ラジカル反応 / Huisegen反応 / 光反応

研究概要

cADPR(1)Ca2+動員を担うセカンドメッセンジャーであるcADPR(1)は非常に不安定であるので、申請者が先に開発したcADPRの安定等価体である炭素環アナログcADPcR(cADPR,2)をプロトタイプとして、ADPR標的タンパク質同定のためのバイオロジカルツールの創出を目指した。バイオロジカルツールを創出する上での鍵化合物として4"α-アジドcADPcR(3)を設計し、その合成を達成した。さらに、3が望みの生物学的機能を有することを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Cyclopropane-Based Stereochemical Diversity-Oriented Conformational Restriction Strategy : Histamine Analog swith the4-Amino-2, 3-methano-1-(1H-imidazol-4-yl) butane Structure as Highly PotentHistamine H_3 and/or H4 Receptor Ligands. Org (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Watanabe, T. Kobayashi, T. Hirokawa, A. Yoshida, Y. Ito, S. Yamada, N. Orimoto, Y. Yamasaki, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Biomol. Chem 巻: 10 号: 4 ページ: 736-745
  • DOI: 10.1039/c1ob06496g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and discovery of N-carbonylpyrrolidine- or N-sulfonylpyrrolidine-containing uracil derivatives as potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Miyakoshi, S. Miyahara, T. Yokogawa, K. T. Chong, J. Taguchi, K. Endoh, W. Yano, T. Wakasa, H. Ueno, Y. Takao, M. Nomura, S. Shuto, H. Nagasawa, M. Fukuoka
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 号: 7 ページ: 2960-2969
  • DOI: 10.1021/jm201627n
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of a novel class of potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors remarkably enhancing the antitumor activity of thymidylate synthase inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Miyahara, H. Miyakoshi, T. Yokogawa, K. T. Chong, W. Yano, T. Wakasa, H. Ueno, Y. Takao, A. Fujioka, A. Hashimoto, K. Itou, K. Yamamura, M. Nomura, H. Nagasawa, S. Shuto, M. Fukuoka
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 号: 7 ページ: 2970-2980
  • DOI: 10.1021/jm201628y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ruthenium-catalyzed cycloisomerization of 1,3-dienes, for example, an N-dienyl-2-vinylaniline derivative, leading to a 3-Exomethylene-2-vinylindole derivative and its application to the synthesis of (±)-cinchonaminone (2012)
  • 著者名/発表者名: Takao Ogawa
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem. 巻: - 号: 16 ページ: 3084-3087
  • DOI: 10.1002/ejoc.201200260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of Highly Potent Human Deoxyuridine Triphosphatase Inhibitors Based on the Conformation Restriction Strategy. (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Miyahara, H. Miyakoshi, T. Yokogawa, T. Muto, K. Endoh, W. Yano, T. Wakasa, H. Ueno, K. Itou, M. Nomura, H. Nagasawa, S. Shuto
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55, 号: 11 ページ: 5483-5496
  • DOI: 10.1021/jm300416h
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1,2,3-Triazole-Containing Uracil Derivatives with Excellent Pharmacokinetics as a Novel Class of Potent Human Deoxyuridine Triphosphatase Inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Miyakoshi, S. Miyahara, K. Endoh, J. Taguchi, M. Nomura, Y. Takao, A. Fujioka, A. Hashimoto, K Itou, K. Yamamura, S. Shuto, H. Nagasawa, M. Fukuoka
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 号: 14 ページ: 6427-6437
  • DOI: 10.1021/jm3004174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure Formation and Catalytic Activity of DNA in Organic Solvents (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Abe, Naoko Abe, Aya Shibata, Keiji Ito, Yoshiyuki Tanaka, Mika Ito, Hisao Saneyoshi, Satoshi Shuto, and Yoshihiro Ito
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 51 号: 26 ページ: 6475-6479
  • DOI: 10.1002/anie.201201111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand-Free Buchwald-Hartwig Aromatic Aminations of Aryl Halides Catalyzed by Low-Leaching and Highly Recyclable Sulfur-Modified Gold-Supported Palladium Material (2012)
  • 著者名/発表者名: Mohammad Al-Amin, Tetsuo Honma, Naoyuki Hoshiya, Takatoshi Sato, Satoshi Shuto, Mitsuhiro Arisawa
  • 雑誌名: Adv.Synth.Catal. 巻: 354 号: 6 ページ: 1061-1068
  • DOI: 10.1002/adsc.201100761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Indomethacin Analogues That Inhibit P-Glycoprotein and/or Multidrug Resistant Protein without Cox Inhibitory Activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Arisawa, Yayoi Kasaya, Tohru Obata, Takuma Sasaki, Tomonori Nakamura, Takuya Araki, Koujirou Yamamoto, Akito Sasaki, Akihito Yamano, Mika Ito, Hiroshi Abe, Yoshihiro Ito, and Satoshi Shuto
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 55 号: 18 ページ: 8152-8163
  • DOI: 10.1021/jm301084z
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Conformational Restriction Approach to β-secretase (BACE1) Inhibitors: Effect of a Cyclopropane Ring to Induce an Alternative Binding Mode (2012)
  • 著者名/発表者名: Shuji Yonezawa
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 号: 20 ページ: 8838-8858
  • DOI: 10.1021/jm3011405
  • 査読あり
• [雑誌論文] One-pot ring-closing metathesis(RCM)/oxidation by an assisted tandem rutheniumcatalysis for the synthesis of 2-quinolones. (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Kato, T. Ishigame, N. Oshima, K. Shimawaki, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Adv. Synth. Cat. 巻: in press
• [雑誌論文] Alkene isomerization/enamide-ene and diene metathesis for the construction of indoles, quinolines, benzofurans and chromenes with a chiral cyclopropane substituent. (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Kobayashi, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 9 ページ: 1219-1224
• [雑誌論文] Design and synthesis of conformationally restricted indomethacin analogues that enhance doxorubicin cytotoxicity in multidrug resistant cells without cyclooxygenase inhibitory activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Arisawa, Y. Kasaya, T. Obata, T. Sasaki, M. Ito, H. Abe, Y. Ito, A. Yamano, S. Shuto
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett. 巻: 2 ページ: 353-357
• [雑誌論文] Synthesis and characterization of a series of highly fluorogenic substrates for glutathione transferases, a general strategy. (2011)
  • 著者名/発表者名: J. Zhang, A. Shibata, M. Ito, S. Shuto, Y. Ito, B. Mannervik, H. Abe. R. Morgenstern
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 133 ページ: 14109-14119
• [雑誌論文] Characterization of new potential anti-cancer drugs designed to overcome glutathione transferase mediated resistance. (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Johansson, M. Ito, C. M. S. Schophuizen, S. Mathew, V. Heuser, J. Zhang, M. Shimoji, M. E. Vahter, W. H. Ang, P. J. Dyson, A. Shibata, S. Shuto, Y. Ito, H. Abe, R. Morgenstern
  • 雑誌名: Mol. Pharmaceut. 巻: 8 ページ: 1698-1708
• [雑誌論文] Synthesis of a series of 3,4-methanoarginines as side-chain conformationally restricted analogues of arginine. (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Watanabe, K. Yamaguchi, W. Tang, K. Yoshida, R. B. Silverman, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 19 ページ: 5984-5988
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Cyclic ADP-4-Thioribose as a Stable Equivalent of Cyclic ADP-Ribose, a Ca-Mobilizing Second Messenger
  • 著者名/発表者名: T. Tsuzuki, N. Sakaguchi, T. Kudoh, S. Takano, M. Uehara, T. Murayama, T. Sakurai, M. Hashii, H. Higashida, K. Weber, A. H. Guse, T. Kameda, T. Hirokawa, Y. Kumaki, B. V. L. Potter,H. Fukuda, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Angew.Chem. Int. Ed 巻: (印刷中)
• [学会発表] Ca動員セカンドメッセンジャーの化学 ―細胞内情報伝達系の創薬標的化を目指してー (2012)
  • 著者名/発表者名: 周東 智
  • 学会等名: 産業総合研究所・分子標的創薬セミナー2000.12.6
  • 発表場所: 産業技術総合研究所生命情報工学研究センター（ 東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] Ca動員セカンドメッセンジャーの化学-細胞内情報伝達系の創薬標的化を目指して (2000)
  • 著者名/発表者名: 周東智
  • 学会等名: 産業総合研究所・分子標的創薬セミナー
  • 発表場所: 産業技術総合研究所生命情報工学研究センター(東京都江東区)
  • 年月日: 2000-12-06