SmgGDSを介したスタチンの多面的作用の分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 23659071
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 下川 宏明 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00235681)
• 研究分担者: 佐藤 公雄 東北大学, 高等教育開発推進センター, 准教授 (80436120)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: シグナル伝達 / スタチン / 低分子量G蛋白

研究概要

スタチンは、脂溶性・水溶性に関わらず、血管内皮細胞でSmg-GDSの発現を用量依存的・時間依存的に亢進させた。スタチンにより発現が亢進したSmg-GDSは、低分子量Gタンパクの一つであるRacと複合体を形成し核内へ移行し、そこでproteasomeによりRacが分解されることが分った。一方で、SmgGDSは、もう一つの低分子量GタンパクであるRhoとは結合せず、Rhoは核内には移行せず、細胞質内に留まることが分った。このように、スタチンの有する多面的作用の本質的な分子機構に、SmgGDSが重要な役割を果たしていることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Statins exert pleiotropic effects through SmgGD S up-regulation with a resultant Rac l degradation (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Fukumoto Y, Nochioka K, Minami T, Kudo S, Shiba N, Takai Y, Williams CL, Liao JK, Shimokawa H
  • 雑誌名: Arterioscter Thromz Vasc Biol 巻: (in press) 号: 7 ページ: 1591-1600
  • DOI: 10.1161/atvbaha.112.300922
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical implications of provocation tests for coronary artery spasm: safety, arrhythmic complications and prognostic impact -Multicenter registrystudy of the Japanese Coronary Spasm Association- (2013)
  • 著者名/発表者名: Takagi Y, Yasuda S, Takahashi J, TsunodaR, Ogata Y, Seki A, Sumiyoshi T, Matsui M, Goto T, Tanabe Y, Sueda S, Sato T, Ogawa S, Kubo N, Momomura S, Ogawa H, Shimokawa H
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: 34 号: 4 ページ: 258-267
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehs199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma Cyclophilin A Is a Novel Biomarker for Coronary Artery Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Fukumoto Y, Sugimura K, Miura Y, Aoki T, Nochioka K, Tatebe S, Miyamichi-Yamamoto S, Shimizu T, Osaki S,Takagi Y, Tsuburaya R, Ito Y, Matsumoto Y, Nakayama M, Takeda M, Takahashi J, Ito K, Yasuda S, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 号: 2 ページ: 447-455
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0805
  • NAID: 10031138924
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statins exert pleiotropic effects through SmgGDS up-regulation with a resultant Rac1 degradation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S
  • 雑誌名: Arterioscler Throm Vasc Biol. 巻: 33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of the bone marrow for microvascular endothelial and metabolic functions in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakaj ima S, Ohashi J, Sawada A, Noda K, Fukumoto Y, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 111 号: 1 ページ: 87-96
  • DOI: 10.1161/circresaha.112.270215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms for Enhanced Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor-Mediated Responses in Microvessels in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohashi J, Sawada A, Nakjiima S, Noda K, Takaki A, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 76 号: 7 ページ: 1768-1779
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0197
  • NAID: 10030503846
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term treatment with nifedipine suppresses coronary hyperconstrcting responses and inflammatory changes induced by paclitaxel-eluting stent in pigs in vivo: Possible involvement of Rho-kinase pathway- (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuburaya R, Yasuda S, Shiroto T, Ito Y, Gao JY, Aizawa K, Kikuchi Y, Ito K, Takahashi J, Ishibashi-Ueda H, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: 33 号: 6 ページ: 791-799
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehr145
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Great East Japan Earthquake Disaster and cardiovascular diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuo Aoki
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 33 号: 22 ページ: 2796-2803
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehs288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emergence of the erythropoietin/erythropoietin receptor system as a novel cardiovascular target (Review). (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimio Satoh
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol. 巻: 58 号: 6 ページ: 570-574
  • DOI: 10.1097/fjc.0b013e318235e7bb
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms for enhanced endothelium-derived hyperpolarizing factor-medited responses in microvessels in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohashi J, Sawada A, Shimokawa H, et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular-derived reactive oxygen species for homeostasis and diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Shimokawa H
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 25 号: 2 ページ: 211-215
  • DOI: 10.1016/j.niox.2011.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase:Important new therapeutic target in cardiovascular diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Fukumoto Y, Shimokawa H
  • 雑誌名: Am J Physiol 巻: 301 号: 2 ページ: 287-296
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00327.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eocosapentaenoic acid reduces ischemic ventricular fibrillation via altering monophasic action potentials. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuburaya R, Yasuda S, Shimokawa H, et al.
  • 雑誌名: European Heart Journal. 巻: 51 ページ: 329-336
  • 査読あり
• [学会発表] Recent progress in endothelial research (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H
  • 学会等名: Invited lecture at Royal Adelaide Hospital
  • 発表場所: Adelaide, Australia
  • 年月日: 2013-04-30
• [学会発表] Update on coronary spasm (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H
  • 学会等名: Rome Cardiology Forum 2012
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] Rho-kinase as an important new therapeutic target in cardiovascular medicine (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 学会等名: Invited lecture at the San Raffaele University
  • 発表場所: Milano, Italy
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] Role of Rho/Rho-kinase pathway in the cardiovascular system (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 学会等名: 6th European Congress of Pharmacology
  • 発表場所: Granada, Spain
  • 年月日: 2012-07-19
• [学会発表] Present status & future perspectives of heart failure in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 学会等名: Invited lecture at the Flinders Medical Center
  • 発表場所: Adelaide, Australia
  • 年月日: 2012-05-02
• [学会発表] Coronary spasm in 2012: Mechanisms and treatment (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H
  • 学会等名: Invited lecture at the Cardiac Society of Australia & New Zealand Meeting
  • 発表場所: Adelaide, Australia
  • 年月日: 2012-05-01
• [学会発表] Rho-kinase as an important CV therapeutic target (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H
  • 学会等名: Invited lecture at Medical Grand Round of the Queen Elizabeth Hospital
  • 発表場所: Adelaide, Australia
  • 年月日: 2012-05-01
• [学会発表] Recent progress in endothelial research (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H
  • 学会等名: Invited lecture at the Cardiology Academic Meeting of the Queen Elizabeth Hospital
  • 発表場所: Adelaide, Australia
  • 年月日: 2012-05-01
• [学会発表] The Great East Japan Earthquake Disaster and cardiovascular diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress
  • 発表場所: Munich, Germany
• [学会発表] Crucial role of SmgGDS in the molecular mechanisms of the pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Nochioka K, Shimokawa H, et al.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA)
  • 発表場所: Orlando, USA
• [学会発表] Symposium: Update on coronary vasomotion
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shimokawa
  • 学会等名: Rome Cardiology Forum 2012
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 招待講演
• [学会発表] Coronary spasm in 2012: Mechanisms and treatment.
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shimokawa
  • 学会等名: Invited lecture at the Cardiac Society of Australia & New Zealand Meeting
  • 発表場所: Adelaide, Australia
  • 招待講演
• [図書] 日本人の虚血性心疾患に関する基礎的・臨床的研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 下川宏明
  • 出版者: 日本医師会雑誌141
• [図書] エリスロポエチンの血管内皮保護作用と血管恒常性維持機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤公雄、下川宏明
  • 総ページ数: 452
  • 出版者: BIO Clinica.
• [図書] 内皮由来過分極因子の医学的意義.血栓と循環 (2012)
  • 著者名/発表者名: 下川宏明、神戸茂雄
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 大震災と循環器・呼吸器疾患(序文).呼吸と循環 (2012)
  • 著者名/発表者名: 下川宏明
  • 出版者: 医学書院
• [図書] H_2O_2が制御する血管弛緩反応 (2012)
  • 著者名/発表者名: 下川宏明
  • 出版者: 日本薬理学雑誌
• [図書] 肺高血圧診療の進歩をみる.特集にあたって (2012)
  • 著者名/発表者名: 下川宏明
  • 出版者: Vascular Medicine
• [図書] H2O2が制御する血管弛緩反応. (2012)
  • 著者名/発表者名: 下川宏明
  • 総ページ数: 139
  • 出版者: 日本薬理学雑誌
• [図書] 医学論文の書き方.Circulation Journal編集長からのアドバイス-心臓 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下川宏明
  • 出版者: 日本心臓財団
• [図書] Annual Review 循環器 (2011)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘、下川宏明
  • 出版者: 中外医学社
• [備考]
  • URL: http://www.cardio.med.tohoku.ac.jp/index.html
• [備考] 東北大学循環器内科
  • URL: http://www.cardio.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] なし
• [産業財産権] サイクロフィリンAによる心血管疾患の検査方法 (2012)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄(国立大学法人東北大学)
  • 産業財産権番号: 2012-239615
  • 出願年月日: 2012-10-30
• [産業財産権] 「サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法」 (2012)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-239615
  • 出願年月日: 2012-10-30
• [産業財産権] 「スタチンの用法、用量を決定する方法」 (2012)
  • 発明者名: 下川宏明、田中眞一（国立大学法人東北大学）
  • 権利者名: 下川宏明、田中眞一（国立大学法人東北大学）
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2011-197906
  • 出願年月日: 2012-09-12
• [産業財産権] 「スタチンの用法、用量を決定する方法」 (2012)
  • 発明者名: 下川宏明、田中眞一（国立大学法人東北大学）
  • 権利者名: 下川宏明、田中眞一（国立大学法人東北大学）
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-12-19
  • 外国
• [産業財産権] スタチンの用法、用量を決定する方法 (2011)
  • 発明者名: 下川宏明、田中眞一
  • 権利者名: 下川宏明、田中眞一
  • 産業財産権番号: 2011-197906
  • 出願年月日: 2011-09-12
• [産業財産権] スタチンの用法・用量を決定する方法 (2011)
  • 発明者名: 下川宏明・田中眞一
  • 権利者名: 下川宏明・田中眞一
  • 出願年月日: 2011