iPS細胞への誘導を阻害するTGF-βシグナルの分子メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 23659146
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 伊東 史子 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (70502582)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: iPS細胞 / 遺伝子改変マウス / TGF-ss / インヒビター / CAG-Cre / TGF-β / inhibitor / MET

研究概要

iPS細胞の臨床応用に向けて、樹立効率やスピードの改善が求められている。iPS 細胞への誘導が開始された初期段階では、まず細胞の間葉-上皮転換が誘導されるが、この過程はTGF-ssによって負に制御されているため、TGF-ssシグナルを抑制すると樹立効率を改善することが報告されている。そこで、本研究では、間葉-上皮転換に関与する分子群の詳細な検討により確実なiPS細胞の誘導技術の開発を目指した。TGF-ssシグナルを完全にシャットダウンさせるために、TGF-ss受容体のコンディショナルノックアウトマウスと、CAG-CreERマウスを交配させたマウスより、MEF細胞を樹立し、Tet-onシステムを利用したiPS細胞の誘導系を樹立した。MEF-iPS細胞間の変遷を可能にするためである。樹立てきたiPS 細胞の遺伝子変異について検討を行ったが、コロニー間のばらつきが大きいことが問題として挙がってきた。今後は、iPS 細胞の継代を繰り返すことにより、より安定なiPS細胞へと変化させて解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Smad2/Smad3 in endothelium is indispensable for vascular stability via S1PR1 and N-cadherin expressions (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh F, Itoh S, Adachi T, Ichikawa K, Matsumura Y, Takagi T, Festing T, Watababe T, Weinstein M, Karlsson S & Kato M
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 5320-5328
• [雑誌論文] Implication of TGF-ss as a survival for during tumor development (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh S & Itoh F
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 151 ページ: 559-562
• [雑誌論文] Pathogenic involvement of heregulin-ss 1in anti-atherogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Sato K, Itoh F, & Iso Y
  • 雑誌名: Regul. Pept 巻: 175 ページ: 11-14
• [雑誌論文] Endogenous bioactive peptides as potential biomarkers for atherosclerotic coronary heart disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Sato K, Itoh F Wakabayashi K, Shichiri M, & Hirano T
  • 雑誌名: Sensors (Basel) 巻: 12 ページ: 4974-4985
• [雑誌論文] Smad2/Smad3 in endothelium is indispensable for vascular stability via S1PR1 and N-cadherin expressions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh F. et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 22 ページ: 5320-5328
  • DOI: 10.1182/blood-2011-12-395772
  • 査読あり
• [雑誌論文] mplication of TGF-β as a survival factor during tumour development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 151 号: 6 ページ: 559-562
  • DOI: 10.1093/jb/mvs042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous bioactive peptides as biomarkers for atherosclerotic coronary heart disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: Sensors (Basel) 巻: 12 号: 4 ページ: 4974-4985
  • DOI: 10.3390/s120404974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic involvement of heregulin-β1 in anti-atherogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: Regulatory Peptides 巻: 175 号: 1-3 ページ: 11-14
  • DOI: 10.1016/j.regpep.2012.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interference of E2-2-mediated effect in endothelial cells by FAM96B through its limited expression of E2-2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yang W, Itoh F, Ohya H, Kishimoto F, Tanaka A, Nakano N, Itoh S & Kato M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102(10) ページ: 1808-1814
• [雑誌論文] Inhibitory machinery for the TGF-ss family signaling pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh F. & Itoh S
  • 雑誌名: Growth Factors 巻: 29(5) ページ: 163-73
• [雑誌論文] Interference of E2-2-mediated effect in endothelial cells by FAM96B through its limited expression of E2-2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yang W., Itoh F., Ohya H., Kishimoto F., Tanaka A., Nakano N., Itoh S., Kato M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 号: 10 ページ: 1808-1814
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02022.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory machinery for the TGF-β family signaling pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh S and Itoh F.
  • 雑誌名: Growth Factors 巻: 29 ページ: 163-173
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of salusins in atherosclerosis and related cardiovascular diseases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T 他
  • 雑誌名: J. Am. Soc. Hypertens. 巻: 5 ページ: 359-365
  • 査読あり
• [学会発表] Smad2/Smad3 in endothelium is indispensable for vascular stability via S1PR1 and N-cadherin expressions (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh, F
  • 学会等名: 17th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany
• [学会発表] TGF-ss signaling regulates lymphangiogenesis in mice development (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh, F., Ichikawa, K., Itoh,S., Oliver,G., and Watanabe, T
  • 学会等名: 17th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany
• [学会発表] TGF-ss signaling regulates lymphangiogenesis in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, K., Takahiro, T., Itoh, F., Itoh, S., Oliver, G., and Watanabe, T
  • 学会等名: 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vasuclar Biology
  • 発表場所: Tokushima, Japan
• [学会発表] TGF-ss signaling inhibit tumor angiogenesis in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Takagi, T., Ichikawa, K., Itoh, S., Fruttiger, M., Itoh, F., and Watanabe, T
  • 学会等名: 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vasuclar Biology
  • 発表場所: Tokushima, Japan
• [学会発表] Dicer-dependent miRNA pathway is important for vascular development (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh, F., Hazome, S., Fruttiger, M., Itoh, S., and Watanabe, T
  • 学会等名: 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vasuclar Biology
  • 発表場所: Tokushima, Japan
• [学会発表] Smad2/Smad3 in endothelium is indispensable for vascular stability via S1PR1 and N-cadherin expressions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh F.
  • 学会等名: 17th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany
• [学会発表] TGF-β signaling regulates lymphangiogenesis in mice development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh F.
  • 学会等名: 17th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany
• [学会発表] Lack of TGF-β signaling promotes lymphangiogenesis in vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa K.
  • 学会等名: 2nd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program "TGF-β Family: Signal Network and Tumor Microenvironment,
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Endothelial TGF-β signaling inhibits tumor angiogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takagi T.
  • 学会等名: 2nd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program "TGF-β Family: Signal Network and Tumor Microenvironment,
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] icer-dependent miRNA pathway is important for vascular development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh F.
  • 学会等名: 0th Korea-Japan Joint Symposium on Vasuclar Biology
  • 発表場所: Tokushima, Japan
• [学会発表] TGF-β signaling regulates lymphangiogenesis in mice development (2012)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Itoh
  • 学会等名: 第１回先端研究拠点事業TGF-β国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学 小柴ホール
• [学会発表] Dicer-dependent miRNA pathway is important for early hematopoiesis but not for angiogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Itoh
  • 学会等名: 第19回血管生物医学会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス
• [学会発表] TGF-β signaling regulates lymphangiogenesis in mice development (2011)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Itoh
  • 学会等名: JSPS-NOW Joint Seminar
  • 発表場所: 昭和薬科大学
• [学会発表] TGF-β signaling is involved in lymphatic vessel development in vivo. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Itoh
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Lucca イタリア
• [図書] 血管新生と腫瘍血管、がんの増殖と悪性化の分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子、血管新生と腫瘍血管、宮澤恵二、伊東進編
  • 出版者: 宮澤恵二、伊東進編
• [図書] 血管新生と腫瘍血管、がんの増殖と悪性化の分子機構. 宮澤恵二、伊東進編 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 出版者: 化学同人
• [図書] 別冊・医学のあゆみ TGF-βシグナル研究―メカニズムの解明からあらたな治療へ (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東 史子
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 血管生物医学事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東 史子
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 朝倉書店
• [産業財産権] ミオスタチン阻害ペプチド (2013)
  • 発明者名: 林 良雄、伊東 史子 他
  • 権利者名: 東京薬科大学
  • 出願年月日: 2013-01-31
• [産業財産権] ミオスタチン阻害ペプチド (2013)
  • 発明者名: 林 良雄、伊東 史子ほか
  • 権利者名: 林 良雄、伊東 史子ほか
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-017540
  • 出願年月日: 2013-01-31