低酸素センサーを標的とした２型糖尿病治療法の探索と展開

• 研究課題/領域番号: 23659175
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 南嶋 洋司 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20593966)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 低酸素 / HIF / PHD / 糖尿病 / インスリン感受性 / インスリン抵抗性 / 代謝 / 低酸素応答 / メタボローム

研究概要

生体内における酸素濃度センサー・PHD2を全身で破壊させたマウスにおいては、対照群と比較して著明な空腹時低血糖が観察されるだけでなく、グルコースの腹腔内投与にても血糖値の上昇が殆ど認められず、全身の細胞においてインスリンへの感受性が亢進しているという結果が得られた。同様に、肝細胞あるいは骨格筋細胞においてのみPHD2を破壊したマウスでも同様の結果が得られた。すなわち、（肝臓や骨格筋において）PHD2を阻害して低酸素応答を活性化するとインスリン感受性の改善が期待出来ることから、生体内の酸素濃度感知機構を標的とした、全く新しい概念の２型糖尿病治療法の開発へのヒントを得ることが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] Energy management by enhanced glycolysis in G1 phase in human colon cancer cells in vivo and in vitro (2013)
  • 著者名/発表者名: Bao Y, Mukai K, Hishiki T, Kubo A, Ohmura M, Sugiura Y, Matsuura T, Nagahata Y, Hayakawa N, Yamamoto T, Fukuda R, Saya H, Suematsu M, Minamishima YA
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 11(9) ページ: 973-985
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the retinoblastoma binding protein 2 (RBP2) histone demethylase suppresses tumorigenesis in mice lacking Rb1 or Men1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Lin W, Cao J, Liu J, Beshiri ML, Fujiwara Y, Francis J, Cherniack AD, Geisen C, Blair LP, Zou MR, Shen X, Kawamori D, Liu Z, Grisanzio C, Watanabe H, Minamishima YA, et al
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108 号: 33 ページ: 13379-86
  • DOI: 10.1073/pnas.1110104108
  • 査読あり
• [学会発表] PHD2-HIF dependent hypoxic response regulates Cori cycle (2014)
  • 著者名/発表者名: Masataka Kasahara, Tomohiro Suhara, Noriyo Hayakawa, Makoto Suematsu, Yoji Andrew Minamishima
  • 学会等名: Keystone Symposia "Sensing and Signaling of Hypoxia: Interfaces with Biology and Medicine (A1)"
  • 発表場所: Breckenridge, CO, U.S.A
  • 年月日: 2014-01-09
• [学会発表] PHD2-HIF dependent hypoxic response regulates Cori cycle (2014)
  • 著者名/発表者名: Masataka Kasahara, Tomohiro Suhara, Noriyo Hayakawa, Makoto Suematsu, Yoji Andrew Minamishima
  • 学会等名: Keystone Symposia “Sensing and Signaling of Hypoxia: Interfaces with Biology and Medicine (A1)"
  • 発表場所: Breckenridge, CO, U.S.A
• [学会発表] 低酸素応答とin vivo 糖・乳酸代謝 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司, 笠原正貴, 寿原明宏, 早川典代, 末松誠
  • 学会等名: 第11回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 東北大学片平さくらホール
  • 年月日: 2013-12-14
• [学会発表] Regulation of energy metabolism by hypoxic response in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司, 笠原正貴, 早川典代, 寿原明宏, 末松誠
  • 学会等名: 第36回分子生物学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2013-12-03
• [学会発表] 低酸素応答や細胞周期と細胞内エネルギー代謝制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司, 末松誠
  • 学会等名: 第1回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 慶應義塾大学先端生命科学研究所 鶴岡メタボロームキャンパス
  • 年月日: 2013-10-31
• [学会発表] 低酸素応答によるエネルギー代謝制御機構~臓器間のクロストーク~ (2013)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司, 末松誠
  • 学会等名: 第1回低酸素研究会
  • 発表場所: 早稲田大学先端生命医科学センター (TWIns)
  • 年月日: 2013-07-06
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素応答によるin vivoエネルギー代謝の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司、笠原正貴、早川典代、寿原明宏、末松誠
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素応答とin vivo糖・乳酸代謝 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司、笠原正貴、寿原明宏、早川典代、末松誠
  • 学会等名: 第11回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 東北大学片平さくらホール
• [学会発表] 低酸素応答によるエネルギー代謝制御機構～臓器間のクロストーク～ (2013)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司、末松誠
  • 学会等名: 第1回低酸素研究会
  • 発表場所: 早稲田大学先端生命医科学センター (TWIns)
  • 招待講演
• [学会発表] PHD as a therapeutic target (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoji Andrew Minamishima
  • 学会等名: The 33rd Naito Conference
  • 発表場所: シャトレーゼガトーキングダムサッポロ(北海道)
• [学会発表] In vivo Gas Biology～低酸素および硫化水素への生体応答が、細胞・個体に与える影響～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 南嶋 洋司
  • 学会等名: 北海道大学大学院薬学研究院/日本薬学会北海道支部特別講演会
  • 発表場所: 北海道大学(北海道)
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo Gas Biology～低酸素および硫化水素への生体応答が、細胞・個体に与える影響～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 南嶋 洋司
  • 学会等名: 第6回東北眼疾患病態研究会
  • 発表場所: 東北大学(宮城)
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo Gas Biology～低酸素および硫化水素への生体応答が、細胞・個体に与える影響～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 南嶋 洋司
  • 学会等名: 宮崎大学先端的医学獣医学特論(大学院特別セミナー
  • 発表場所: 宮崎大学(宮崎)
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム:低酸素応答が制御する多彩な生命現象 -生理機能の解明から疾患に迫る- (2012)
  • 著者名/発表者名: 南嶋 洋司
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡(福岡)
  • 招待講演
• [学会発表] Hypoxic response and cellular metabolism (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoji Andrew Minamishima
  • 学会等名: Cancer Area Meeting, Graduate School of Medicine, Kyoto University
  • 発表場所: Kyoto University(京都)
  • 招待講演
• [学会発表] 急性あるいは慢性的な低酸素応答が心筋に与える好影響と悪影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] シンポジウム：低酸素バイオロジーの最前線：生理機能から疾患制御まで (2011)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会(招待講演)
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
• [図書] 実験医学別冊 2013年別冊 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司
• [図書] 血管医学 13(4) (2012)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司
• [図書] 腎臓 35(2) (2012)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司, William G. Kaelin Jr., 末松誠
• [図書] 実験医学 30(8) (2012)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司, 末松誠
• [図書] 実験医学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 南嶋 洋司
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 血管医学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 南嶋 洋司
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 腎臓 (2012)
  • 著者名/発表者名: 南嶋 洋司
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本腎臓財団
• [備考]
  • URL: http://www.jst.go.jp/erato/suematsu/contents/member.html
• [備考] JST, ERATO, 末松ガスバイオロジープロジェクト
  • URL: http://gasbio.jst.go.jp
• [備考]
  • URL: http://gasbio.jst.go.jp/contents/achievement.html
• [備考]
  • URL: http://researchmap.jp/minamishima/