小胞体ストレス破綻による線維化の分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 23659176
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 中島 利博 東京医科大学, 医学部, 教授 (90260752)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 分子病態学 / 線維化 / 小胞体関連分解 / 関節リウマチ / 滑膜細胞 / シノビオリン / コンディショナルノックアウトマウス / ンディショナルノックアウトマウス

研究概要

関節リウマチ (RA)、滑膜細胞の過剰増殖に着目して研究を進め、E3 ユビキチン化酵素シノビオリンを発見した。本研究で、約 200 万個の化合物ライブラリーよりシノビオリンの自己ユビキチン化活性を指標としたスクリーニングにより 2 種類の阻害活性を有する化合物が得られた 。これらの、化合物は HeLa 細胞に比べ、RA 滑膜細胞の増殖をより強力に抑え、コラーゲン関節炎に対しても関節炎スコアの制御が可能であった。

研究成果

• [雑誌論文] RING-finger type E3 ubiquitin ligase inhibitors as novel candidates for the treatment of rheumatoid arthritis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N., Aratani S., Leach C., Amano T., Yamano Y., Nakatani K., Nishioka K. and Nakajima T
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Med 巻: 30 号: 6 ページ: 1281-1286
  • DOI: 10.3892/ijmm.2012.1129
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ubiquitin ligase synoviolin up-regulates amyloid β production by targeting a negative regulator of γ-secretase, Rer1, for degradation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanabe C, Maeda T, Zou K, Liu J, Liu S, Nakajima T, Komano H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 号: 53 ページ: 44203-44211
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.365296
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Japanese version of the 2010 American College of Rheumatology Preliminary Diagnostic Criteria for Fibromyalgia and the Fibromyalgia Symptom Scale : reliability and validity (2012)
  • 著者名/発表者名: 臼井千恵、中島利博, 他9名
  • 雑誌名: Mod.Rheumatol. 巻: 20 号: 1 ページ: 40-44
  • DOI: 10.1007/s10165-011-0462-3
  • NAID: 10030206754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin EP2 receptor signalling inhibits the expression of matrix metalloproteinase 13 in human osteoarthritic chondrocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Konomi K, Fujii R, Aono H, Aratani S, Yagishita N, Araya N, Yudoh K, Beppu M, Yamano Y, Nishioka K, Nakajima T
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 70 号: 1 ページ: 221-22
  • DOI: 10.1136/ard.2009.118620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of SPACIA1/SAAL1, a new gene that is involved in synoviocyte proliferation, accelerates the progression of synovitis in mice and humans (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、中島利博, 他11名
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63 号: 12 ページ: 3833-3842
  • DOI: 10.1002/art.30617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stringent requirement for HRD1, SEL1L, and OS-9/XTP3-B for disposal of ERAD-LS substrates (2010)
  • 著者名/発表者名: Bernasconi R, Galli C, Calanca V, Nakajima T, Molinari M.
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 188 号: 2 ページ: 223-235
  • DOI: 10.1083/jcb.200910042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Kenae/CCDC125 in cell motility through the deregulation of RhoGTPase (2009)
  • 著者名/発表者名: Araya N, Arimura H, Kawahara K, Yagishita N, Ishida J, Fujii R, Aratani S, Fujita H, Sato T, Yamano Y, Higuchi I, Osame M, Nishioka K, Fukamizu A, Arimura K, Maruyama I, Nakajima T.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 24 号: 05 ページ: 605-611
  • DOI: 10.3892/ijmm_00000271
  • 査読あり
• [学会発表] What tells us from Post-neonatal knock out of synoviolin (2012)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Nakajima, Naoko Yagishita, Satoko Aratani, Hidetoshi Fujita, Kusuki Nishioka
  • 学会等名: 4th Annual Ubiquitin Drug Discovery & Diagnostics Conference 2012
  • 発表場所: Four Seasons Hotel Philadelphia, USA.
• [学会発表] Synoviolin (2011)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Nakajima
  • 学会等名: a novel regulator for fibrosis3rd Annual Ubiquitin Drug Discovery & Diagnostics Conference 2011
  • 発表場所: Four Seasons Hotel Philadelphia, USA
• [学会発表] E3 Ubiquitin Ligase Synoviolin Is Involved in Liver Fibrogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoko Aratani, Daisuke Hasegawa, NaokoYagishita, Kusuki Nishioka, Toshihiro Nakajima
  • 学会等名: 3rd Annual Ubiquitin Drug Discovery & Diagnostics Conference 2011
  • 発表場所: Four Seasons Hotel Philadelphia, USA
• [学会発表] Synoviolin ; a novel regulator for fibrosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: 中島 利博 他4名
  • 学会等名: Ubiquitin Drug Discovery and Diagnostics2011(招待講演)
  • 発表場所: Four Seasons Hotel,Philadelphia.PA.USA
• [学会発表] ER stress signaling as a chronicity of imflammation. (2011)
  • 著者名/発表者名: 中島 利博 他5名
  • 学会等名: 2nd Tokyo-Shanghai Rheumatology Workshop(招待講演)
  • 発表場所: Hilton Tokyo Bay Hotel
• [学会発表] Locomotive syndrome meets metabolic syndrome. (2011)
  • 著者名/発表者名: 中島 利博
  • 学会等名: 1st Bio- RheumatologyInternationalCongress(BRIC)Tokyo/the 8th GARN Meeting(招待講演)
  • 発表場所: HiltonTokyoBayHotel
• [備考]
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/rrc/
• [産業財産権] 1,3,5-トリアジン誘導体を有する線維化予防又は治療剤 (2012)
  • 発明者名: 中島利博、瀬戸口靖弘、中島若巳、荒谷聡子、藤田英俊
  • 権利者名: 学校法人 東京医科大学
  • 出願年月日: 2012-12-26
• [産業財産権] １，３，５―トリアジン誘導体を有する線維化予防又は治療剤 (2012)
  • 発明者名: 中島利博、瀬戸口靖弘、中島若巳、荒谷聡子、藤田英俊
  • 権利者名: 学校法人 東京医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-12-26