幹細胞特異的塩基性アミノ酸リン酸化の網羅的解析と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 23659188
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学科, 教授 (00253055)
• 研究分担者: 大森 斉 奈良県立医科大学, 医学科, 博士研究員 (80213875)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 塩基性アミノ酸 / リン酸化アミノ酸 / がん幹細胞 / 大腸癌 / リン酸化酵素 / リン酸化アルギニン / 解糖系 / 酸化的リン酸化 / 癌幹細胞

研究概要

塩基性アミノ酸のリン酸化は、古くからその存在が知られていたにも関わらずその不安定な性質からほとんど解析が試みられて来なかった。本課題では、遊離リン酸化塩基性アミノ酸が癌幹細胞ポピュレーションの増大とともに増加することを見いだした。特に、リン酸化アルギニンはピルビン酸キナーゼ活性を低下し好気性解糖系を亢進させることにより、癌幹細胞のエネルギー代謝の制御に深く関与することが明らかとなった。この好気性解糖系を抑制し酸化的リン酸化を誘導することにより癌幹細胞のstemnessは抑制された。一方、ヒストン・リジン残基のリン酸化によるエピジェネティックスへの影響は、アセチル化、トリメチル化との関連に何らかの影響を与えるものの、単純な競争阻害にはなっておらず、むしろアセチル化やメチル化の遷移状態に関連する可能性が示唆された

研究成果

• [雑誌論文] Trks are novel oncogenes involved in the induction of neovascularization, tumor progression, and nodal metastasis in oral squamous cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasahira T, Ueda N, Yamamoto K, Bhawal UK, Kurihara M, Kirita T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Clin Exp Metasta 巻: 30 ページ: 165-176
• [雑誌論文] High mobility group box 1 released from necrotic cells enhances regrowth and metastasis of cancer cells that have survived chemotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Chihara Y, Fujimoto K, Sasahira T, Kuwada M, Fujiwara R, Fujii K, Ohmori H, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 49(3) ページ: 741-751
• [雑誌論文] In vivo imaging of enteric neurogenesis in the deep tissue of mouse small intestine (2013)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Kawahara I, Luo Y, Obata K, Misawa H, Ishikawa T, Kuniyasu H, Nabekura J, Takaki M
  • 雑誌名: Pros One 巻: 8(1)
• [雑誌論文] Protumoral roles of melanoma inhibitory activity 2 in oral squamous cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurihara M, Kirita T, Sasahira T, Ohmori H, Matsushima S, Yamamoto K, Bosserhoff AK, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 108(7) ページ: 1460-9
• [雑誌論文] High mobility group box 1 released from necrotic cells enhances regrowth and metastasis of cancer cells that have survived chemotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Chihara Y, Fujimoto K, Sasahira T, Kuwada M, Fujiwara R, Fujii K, Ohmori H, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 49 号: 3 ページ: 741-751
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2012.09.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tropomyosin receptor kinases B and C are tumor progressive and metastatic marker in colorectal carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasahira T, Ueda N, Kurihara M, Matsushima S, Ohmori H, Fujii K, Bhawal UK, Yamamoto K, Kirita T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] AKT activation and telomerase reverse transcriptase expression are concurrently associated with prognosis of gastric cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Kuniyasu H, Luo Y, Kitayoshi M, Tanabe E, Kato D, Shinya S, Fujii K, Ohmori H, Yamashita Y
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple roles of angiotensin in colorectal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuniyasu H
  • 雑誌名: World J Clin Oncol 巻: 3(12) ページ: 150-4
• [雑誌論文] The comparison of effects of a selective 5-HT reuptake inhibitor versus a 5-HT-4 receptor agonist on in vivo neurogenesis at the rectal anasotomosis in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawahara I, Kuniyasu H, Matsuyoshi H, Goto K, Obata K, Misawa H, Fujii H, Takaki M
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastroenterol Liver 巻: 302
• [雑誌論文] Significance of epithelial growth factor in the epithelial- mesenchymal transition of human gallbladder cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Kuniyasu H, Luo Y, Kato D, Shinya S, Fujii K, Ohmori H, Yamashita Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(6) ページ: 1165-71
• [雑誌論文] Involvement of HMGB1 and RAGE in IL-1β-induced gingival inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Bhawal UK, Sasahira T, Toyama T, Sato T, Matsuda D, Nishikiori H, Kobayashi M, Sugiyama M, Hamada N, Arakawa H, Kuniyasu H.
  • 雑誌名: Arch Oral Biol 巻: 57(1) ページ: 73-80
• [雑誌論文] High matrix metalloproteinase-to-E-cadherin ratio measured by bicolor fluorescent in situ hybridization is associated with lymphangiogenesis and lymph node metastasis in prostate cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: L u o Y, Ohmori H, Fujii K, Chihara Y, Maruyama S, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Urol Oncol-Semin Ori 巻: 30 ページ: 306-313
• [雑誌論文] Advanced glycation end products (AGE) induce the receptor for AGE in the colonic mucosa of azoxymethane-injected Fischer 344 rats fed with a high-linoleic acid and high-glucose diet (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimomoto T, Luo Y, Ohmori H, Chihara Y, Sasahira T, Fujii K, Kuniyasu H
  • 雑誌名: J Gastroentero 巻: l 47(10) ページ: 1073-83
  • NAID: 10031122095
• [雑誌論文] Diabetes-associated angiotensin activation enhances liver metastasis of colon cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimomoto T, Ohmori H, Luo Y, C h i h a r a Y, Denda A, Sasahira T, Tatsumoto N, Fujii K, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Clin Exp Metasta 巻: 29(8) ページ: 915-925
• [雑誌論文] Downregulation of miR-126 induces angiogenesis and lymphangiogenesis and targets VEGF-A in oral cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasahira T, Kurihara M, Bhawal UK, Ueda N, Yamamoto K, Kirita T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 107(4) ページ: 700-6
• [雑誌論文] IL-1β-mediated upregulation of DEC1 in Akt/HIF-1α-dependent pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Bhawal UK, Sato F, Sasahira T, Ito Y, Kuniyasu H, Kajima H, Abiko Y.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 113(10) ページ: 3246-53
• [雑誌論文] Significance of epithelial growth factor in the epithelial-mesenchymal transition of human gallbladder cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Fujii K, et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: (in press) 号: 6 ページ: 1165-71
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02264.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of HMGB1 and RAGE in IL-1β-induced gingival inflammation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Bhawal UK*, Sasahira T, Toyama T, Sato T, Matsuda D, Nishikiori H, Kobayashi M, Sugiyama M, Hamada N, Arakawa H, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Arch Oral Biol 巻: 57 号: 1 ページ: 73-80
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2011.08.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] High matrix metalloproteinase-to-E-cadherin ratio measured by bicolor fluorescent in situ hybridization is associated with lymphangiogenesis and lymph node metastasis in prostate cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Ohmori H, Fujii K, Chihara Y, Maruyama S, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Urol Oncol-Semin Ori 巻: 30 号: 3 ページ: 306-313
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2010.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced glycation end products (AGE) induce the receptor for AGE in the colonic mucosa of azoxymethane-injected Fischer 344 rats fed with a high-linoleic acid and high-glucose diet (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimomoto T, Luo Y, Ohmori H, Chihara Y, Sasahira T, Fujii K, Kuniyasu H
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47 号: 10 ページ: 1073-83
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0572-5
  • NAID: 10031122095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetes-associated angiotensin activation enhances liver metastasis of colon cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimomoto T, Ohmori H, Luo Y, Chihara Y, Denda A, Sasahira T, Tatsumoto N, Fujii K, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Clin Exp Metast 巻: 29 号: 8 ページ: 915-925
  • DOI: 10.1007/s10585-012-9480-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-1β-mediated up-regulation of DEC1 in human gingiva cells via the Akt (2012)
  • 著者名/発表者名: Bhawal UK, Ito Y, Tanimoto K, Sato F, Fujimoto K, Kawamoto T, Sasahira T, Hamada N, Kuniyasu H, Arakawa H, Kato Y
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: Vol113 号: 10 ページ: 3246-53
  • DOI: 10.1002/jcb.24205
  • 査読あり
• [雑誌論文] The comparison of effects of a selective... (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawahara I, Kuniyasu H, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastroenterol Liver 巻: 302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of metastatic potential of prostate cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Chihara Y, Fujimoto K, Hirao Y, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncol Rev 巻: 5 ページ: 103-107
• [雑誌論文] The roles of HMGB1 related angiogenesis and lymphangiogenesis in oral cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasahira T, Yamamoto K, Kurihara M, Bhawal UK, Chihara Y, Kirita T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncol Rev 巻: 5 ページ: 49-55
• [雑誌論文] Non-histone nuclear factor HMGB1 as a target in colorectal cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohmori H, Luo Y, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Expert Opin Ther Tar 巻: 15(2) ページ: 183-193
• [雑誌論文] Downregulation of runt-related transcription factor 3 (RUNX3) associated with poor prognosis of adenoid cystic and mucoepidermoid carcinomas of the salivary gland (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasahira T, Kurihara M, Yamamoto K, Bhawal UK, Kirita T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102(2) ページ: 492-497
• [雑誌論文] In vitro enhanced differentiation of neural networks in ES gut-like organ from mouse ES cells by a 5-HT4-receptor activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Takaki M, Misawa H, Matsuyoshi, H,Kawahara I, Goto K, Zhang GX, Obata K, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 406(4) ページ: 529-533
• [雑誌論文] Anti-angiotensin and hypoglycemic treatments suppress liver metastasis of colon cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: L u o Y, Ohmori H, Shimomoto T, Fujii K, Sasahira T, Chihara Y, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 78(5) ページ: 285-290
• [雑誌論文] Basic helix-loop-helix transcription factor DEC1 negatively regulates CyclinD1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Bhawal UK, Sato F, Arakawa Y, Fujimoto K, Kawamoto T, Tanimoto K, Ito Y, Sasahira T, Sakurai T, Kobayashi M, Kashima I, Kajima H, Kuniyasu H, Abiko Y, Kato Y, Sato S
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 224(3) ページ: 420-429
• [雑誌論文] Downregulation of runt-related transcription... (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasahira T, Kuniyasu H, et al
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 492-497
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro enhanced differentiation of neural... (2011)
  • 著者名/発表者名: Takaki M, Kuniyasu H, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 406 ページ: 529-533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-angiotensin and hypoglycemic treatments... (2011)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Kuniyasu H, et al.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 78 ページ: 285-290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basic helix-loop-helix transcription factor... (2011)
  • 著者名/発表者名: Bhawal UK, Kuniyasu H, et al.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 223 ページ: 420-429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of HMGB1 and RAGE in IL-1β... (2011)
  • 著者名/発表者名: ItoY, Kuniyasu H, et al.
  • 雑誌名: Arch Oral Biol 巻: 57 ページ: 73-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determinants of the epithelial-muscle axis on embryonic stem cell-derived gut-like structures (2010)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Takaki M, Misawa H, Matsuyoshi H, Sasahira T, Chihara Y, Fujii K, Ohmori H, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 77(5) ページ: 253-259
• [雑誌論文] A 5-HT4-receptor activation-induced neural plasticity enhances in vivo reconstructs of enteric nerve circuit insult (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuyoshi H, Kuniyasu H, Okumura M, Misawa H, Katsui R, Zhang GX, Obata K, Takaki M
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 22(7) ページ: 806-814
• [雑誌論文] Tropomyosin receptor kinases B and C are tumor progressive and metastatic marker in colorectal carcinoma
  • 著者名/発表者名: Sasahira T, Ueda N, Kurihara M, Matsushima S, Ohmori H, Fujii K, Bhawal UK, Yamamoto K, Kirita T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Hum Pathol
• [雑誌論文] Diagnostic markers of urothelial cancer based on DNA methylation analysis
  • 著者名/発表者名: Chihara Y, Kanai Y, Fujimoto H, Sugano K, Kawashima K, Liang G, Jones PA, Fujimoto K, Kuniyasu H, Hirao Y
  • 雑誌名: BMC Cancer
• [雑誌論文] Clinically observed taste disorder-related peripheral mechanism in an anticancer drug, S-1 administered rats
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Obata K, Kurihara M, Kuniyasu H,Kirita T, Takaki M
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol
• [雑誌論文] AKT activation and telomerase reverse transcriptase expression are concurrently associated with prognosis of gastric cancer
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Kuniyasu H, Luo Y, Kitayoshi M, Tanabe E, Kato D, Shinya S, Fujii K, Ohmori H, Yamashita Y
  • 雑誌名: Pathobiol
• [学会発表] 間欠的カロリー制限のがん幹細胞への影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 羅 奕、千原良友、笹平智則、桑田正臣、栗原 都、國安弘基
  • 学会等名: 「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ2013
  • 発表場所: 大津市
• [学会発表] Effect of intermittent calorie restriction on cancer stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Kitadai Y, Chihara Y, Fujiwara R, Fujimoto K, Kuniyasu H
  • 学会等名: 103rd Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Washington
• [学会発表] 高血糖の大腸癌肝転移に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 羅 奕、千原良友、下元貴澄、大森 斉、藤井 澄、國安弘基
  • 学会等名: 「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ2012
  • 発表場所: 大津市
• [学会発表] 脂肪酸のがん幹細胞への影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 國安弘基
  • 学会等名: 第6回臨床アミノ酸研究会「がんとアミノ酸」
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] 高血糖の大腸癌肝転移に及ぼす影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 羅 奕、千原良友、下元貴澄、大森 斉、藤井 澄、國安弘基
  • 学会等名: 「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ2012
  • 発表場所: 大津市
• [学会発表] Angiotensin in colorectal cancer metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Chihara Y, Ohmori H, Fujii K, Yoshikawa M, Kuwata M, Fujimoto K, Hirao Y, Kitadai Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: 103rd Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] 担がん状態における宿主エネルギー代謝の変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 國安弘基
  • 学会等名: 2012年分子病理学セミナー「新しい病理学を創る」
  • 発表場所: 周防大島町
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸がんにおける宿主代謝への影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 國安弘基、羅 奕、栗原 都、笹平智則、千原良友、藤井 澄、大森 斉
  • 学会等名: 第27 回発癌病理研究会、シンポジウム5
  • 発表場所: 伊豆市
• [学会発表] Angiotensin in colorectal cancer metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Chihara Y, Ohmori H, Fujii K, Yoshikawa M, Kuwata M, Fujimoto K, Hirao Y, Kitadai Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: 103rd Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Cellular and tissue injury by nano particles (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara R, Kanaoka K, Luo Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: 21st Hiroshima Cancer Seminar International Symposium
  • 発表場所: Hiroshima
  • 年月日: 2011-11-06
• [学会発表] 脂肪酸の癌転移への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 國安弘基
  • 学会等名: 第20回日本癌病態治療研究会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] トランス脂肪酸であるエライジン酸の大腸癌への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 國安弘基、羅 奕、栗原 都、笹平智則、千原良友、傳田阿由美
  • 学会等名: 第26回発癌病理研究会、研究会8
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] HMGB1 affects plasma amino acid profiles in colon carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Yoneda J, Ohmori H, Shimbo K, Eto S, Fujii K, Sasahira T, Chihara Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: 102nd Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Florida
• [学会発表] 細胞壊死はHMGB1 を介して腫瘍増殖を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 羅 奕、千原良友、笹平智則、傳田阿由美、大森 斉、國安弘基
  • 学会等名: 「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ
  • 発表場所: 大津市
• [学会発表] 脂肪酸の癌転移への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 國安弘基
  • 学会等名: 第20回日本癌病態治療研究会、ワークショップ 1「食成分と癌病態」(招待講演)
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] 5-HT4受容体の腸壁内神経系再生・新生に果たす役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松吉ひろ子)、國安弘基、川原 勲、後藤 桂、高木 都
  • 学会等名: 第53回日本平滑筋学会総会、シンポジウム
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] 5-HT4受容体作動薬モサプリドによるマウス回腸切離吻合術後... (2011)
  • 著者名/発表者名: 後藤 桂、加藤 剛、國安弘基、松吉ひろ子、川原 勲、藤井久男、鍋倉淳一、高木 都
  • 学会等名: 第53回日本平滑筋学会総会、シンポジウム
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] トランス脂肪酸であるエライジン酸の大腸癌への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 國安弘基、羅 奕、栗原 都、笹平智則、千原良友、傳田阿由美
  • 学会等名: 第26回発癌病理研究会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] ES gut-like organ (2011)
  • 著者名/発表者名: Takaki M, Misawa H, Matsuyoshi H, Kuniyasu H
  • 学会等名: 20th Korean Society of Smooth Muscle Research(招待講演)
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] HMGB1 affects plasma amino acid profiles... (2011)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Kuniyasu H, et al.
  • 学会等名: 102nd American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Florida、USA
• [学会発表] Cellular and tissue injury by nano particles (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara R, Kanaoka K, Luo Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: 21st Hiroshima Cancer Seminar International Symp.
  • 発表場所: Hiroshima
• [図書] Significance of angiotensin in metastasis of colon cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuniyasu H
  • 総ページ数: 215
  • 出版者: Research Media, Kerala, India