新規抗リーシュマニア薬の開発研究

• 研究課題/領域番号: 23659212
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 寄生虫学(含衛生動物学)
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 綿矢 有佑 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 名誉教授 (90127598)
• 研究分担者: 金 惠淑 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (70314664) ; 佐藤 聡 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (40530663)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: リーシュマニア原虫 / アンチモン製剤 / 抗リーシュマニア活性評価 / Geldanamycin / Hsp90 / Leishmania major / Leishmania donovani / 天然生薬資源 / 感染症 / リーシュマニア / 創薬 / 難治性疾患 / 核酸誘導体

研究概要

Leishmania majorの promastigotes に対する新規創薬シーズ探索研究を行った。68種の化合物の中から、EC50値が27 nM、42 nMと低い化合物2種類を見出した。一方、コントロールとして用いた Amphotericin Bでは、リーシュマニア原虫でEC50値が63 nMと46倍の選択毒性を示すことから、構造-活性相関に基づいた評価をさらに行う。 作用機序解析のツールとしてHSP90と反応する抗体を見出し、リーシュマニア原虫のHsp90複合体の構成因子を解析できる基盤を構築した。また、新規阻害剤としてGeldanamycinとその誘導体、及び低分子のHsp90阻害剤が30～40 nM でリーシュマニア原虫阻害能を示すことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Plasmodium falciparumendoplasmic reticulum-resident calcium binding protein is a possible target of synthetic antimalarial endoperoxides, N-89 and N-251 (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita, M., Sanai, H., Hiramoto, A., Sato, A., Hiraoka, O., Sakura, T., Kaneko, O., Masuyama, A., Nojima, M., Wataya, Y. and Kim, H.-S.
  • 雑誌名: J Proteome Res. 巻: 11 ページ: 5704-11
  • URL: http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/pr3005315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Andirolides HeP from the flower of andiroba (Carapa guianensis, Meliaceae) (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Sakamoto A, Inoue T, Yamada T, Kikuchi T, Kajimoto T, Muraoka O, Sato A, Wataya Y, Kim H.-S, and Tanaka R.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 68 ページ: 3669-77
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040402011019727
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmodium falciparum endoplasmic reticulum-resident calcium binding protein is a possible target of synthetic antimalarial endoperoxides, N-89 and N-251 (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita M., Sanai H., Hiramoto A., Sato A., Hiraoka O., Sakura T., Kaneko O., Masuyama A., Nojima M., Wataya Y., Kim H.-S.
  • 雑誌名: Journal of Proteome Research 巻: 11 号: 12 ページ: 5704-5711
  • DOI: 10.1021/pr3005315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Andirolides H-P from the flower of andiroba (Carapa guianensis, Meliaceae) (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y., Sakamoto A., Inoue T., Yamada T., Kikuchi T., Kajimoto T., Muraoka O., Sato A., Wataya Y., Kim H.-S., Tanaka R.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 68 号: 18 ページ: 3669-3677
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.12.076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimalarial Activity of Endoperoxide Compound 6-(1,2,6,7- Tetraoxaspiro[7.11] nonadec-4-yl)hexan-1-ol. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A., Hiramoto A., Morita M., Matsumoto M., Komich Y., Nakase Y., Tanigawa N., Hiraoka O., Hiramoto K., Hayatsu H., Higaki K., Kawai S., Masuyama A., Nojima M., Wataya Y., Kim H.-S.
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 60 ページ: 270-3
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.parint.2011.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schistosomicidal and antifecundity effects of oral treatment of synthetic endo-peroxide N-89 (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T., Kumagai T., Shimogawara R., Ichinose S., Hiramoto A., Sato A., Morita M., Nojima M., Kim H.-S., Wataya Y., Ohta N.
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 60 ページ: 231-6
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.parint.2011.02.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimalarial activity of 6-(1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11]nonadec-4-yl)hexan- 1-ol (N-251) and its carboxylic acid derivatives. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Kawai S, Hiramoto A, Morita M, Tanigawa N, Nakase Y, Komichi Y, Matsumoto M, Hiraoka O, Hiramoto K, Tokuhara H, Masuyama A, Nojima M, Higaki K, Hayatsu H, Wataya Y, Kim HS.
  • 雑誌名: Parasitol. Int. 巻: 60(4) ページ: 488-92
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S138357691100136X
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimalarial Activity of 6-(1,2,6,7-Tetraoxaspiro[7.11]nonadec-4-yl)hexan-1-ol (N-251) and Its Carboxylic Acid Derivatives. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A., Kawai S., Hiramoto A., Morita M., Tanigawa N., Nakase Y., Komichi Y., Matsumoto M., Hiraoka O., Hiramoto K., Tokuhara H., Masuyama A., Nojima M., Higaki K., Hayatsu H., et al.
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 60 ページ: 488-492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimalarial Activity of Endoperoxide Compound 6-(1,2,6,7-Tetraoxaspiro[7.11]nonadec-4-yl)hexan-1-ol. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A., Hiramoto A., Morita M., Matsumoto M., Komichi Y., Nakase Y., Tanigawa N., Hiraoka O., Hiramoto K., Hayatsu H., Higaki K., Kawai S., Masuyama A., Nojima M., Wataya Y., Kim H.-S.
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 60 ページ: 270-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schistosomicidal and antifecundity effects of oral treatment of synthetic endoperoxide N-89. (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T., Kumagai T., Shimogawara R., Ichinose S., Hiramoto A., Sato A., Morita M., Nojima M., Kim H.-S., Wataya Y., Ohta N.
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 60 ページ: 231-236
  • 査読あり
• [学会発表] 難治性感染症治療薬の開発研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金 惠淑、佐藤 聡、森田将之、綿矢有佑、熊谷貴、下河原理江子、太田伸生
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜、神奈川
• [学会発表] In vivoにおける抗マラリア活性評価システムの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大里泰規、片本 茜、中村由香、佐藤 聡、金 惠淑
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜、神奈川
• [学会発表] 経皮吸収型抗マラリア薬の開発研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村由香、片本 茜、佐藤 聡、檜垣和孝、綿矢有佑、金 惠淑
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜、神奈川
• [学会発表] The antimalarial activity of cyclic peroxides. Forum Cheju 15; (2012)
  • 著者名/発表者名: Wen Jiang, Akira Sato, Masaki Kamata, Hye-Sook Kim.
  • 学会等名: The 15th Japan-Korea Parasitologists, Seminar
  • 発表場所: Miyazaki, Japan
• [学会発表] 新規抗マラリア薬・環状過酸化化合物の開発研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森田 将之、平本 晃子、佐藤 聡、岡田 和朗、鎌井 一気、脇本 達也、林 孝輔、片本 茜、渡部 裕紀、高橋 拓真、今田 智加子、平岡 修、野島 正朋、檜垣 和孝、綿矢 有佑,金 惠淑
  • 学会等名: 日本薬学会第132 年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 環状過酸化化合物N-251の生物学的利用能向上を目的とする開発研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片本 茜、脇本達也、渡部裕紀、森田将之、林 孝輔、佐藤 聡、綿矢有佑、高橋拓真、今田智加子、檜垣和孝、金 惠淑
  • 学会等名: 第72回日本寄生虫学会東日本支部会, 第10回分子寄生虫・マラリアフォーラム
  • 発表場所: 前橋、群馬
• [学会発表] Drug development research for antimalarial endoperoxide N-251 (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Morita, Akiko Hiramoto, Kazuaki Okada, Tatsuya Wakimoto, Akane Katamoto, Hiroki Watanabe, Takuma Takahashi, Chikako Imada, Akira Sato, Kazutaka Higaki, Yusuke Wataya, Hye-Sook Kim
  • 学会等名: Forum Cheju 15; The 15th Japan-Korea Parasitologists’ Seminar
  • 発表場所: Miyazaki, Japan
• [学会発表] The antimalarial activity of cyclic peroxides (2012)
  • 著者名/発表者名: Wen Jiang, Akira Sato, Masaki Kamata, Hye-Sook Kim
  • 学会等名: Forum Cheju 15; The 15th Japan-Korea Parasitologists’ Seminar
  • 発表場所: Miyazaki, Japan
• [学会発表] 合成環状過酸化化合物N-89投与によるマンソン住血吸虫体内のヘモゾイン蓄積量に与える影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 谷口斎恵、熊谷 貴、下河原理江子、平本晃子、佐藤 聡、金 惠淑、綿矢有佑、太田伸生
  • 学会等名: 第80回日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-07-18
• [図書] 最新医学「感染症医薬品開発の現状」薬剤耐性マラリアに対する新規治療薬開発の現状 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金 惠淑、佐藤 聡、森田将之、綿矢有佑
  • 出版者: 最新医学社
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.okayama-u.ac.jp/lab/joho/index.html