心血管細胞の「分化速度」のエピジェネティック制御機構

• 研究課題/領域番号: 23659415
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山下 潤 京都大学, 再生医科学研究所, 准教授 (50335288)
• 研究期間 (年度): 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 幹細胞 / 分化 / エピジェネティクス / ヒストン修飾 / サイクリックAMP

研究概要

本研究は、研究代表者らが見出した新しい分化速度制御機構を明らかにし、細胞分化時間を恣意的に制御可能とすることを目的とする。PKAを活性化することにより、i)中胚葉細胞及び内皮細胞の出現が従来の約2倍早くなること、ii) H3K9me2のヒストン修飾が特異的に亢進すること。PKAによる分化速度亢進にG9aが必須であること。PKA活性化はAPC/C-cdh1の不活化を介してG9aタンパクの分解を抑制すること。G9aはOct4及びNanogの発現を早期に抑制すること。G9aKOマウスでは早期分化が遅延していること、明らかにし、シグナルとエピゲノム制御の新たな連関による細胞分化速度制御機構を明らかにし、Cell Stem Cell誌に報告した。

研究成果

• [雑誌論文] PKA/CREB signaling triggers initiation of endothelial and hematopoietic cell differentiation via Etv2 induction (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Matsunaga T, Katayama S, Kataoka H, Takayama N, Eto K, Nishikawa SI, Yamashita JK
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 30 号: 4 ページ: 687-696
  • DOI: 10.1002/stem.1041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pluripotent stem cell-engineered cell sheets re-assembled with defined cardiovascular populations ameliorate reduction in infarct heart function with cardiomyocyte-mediated neovascularization (2012)
  • 著者名/発表者名: Masumoto H, Matsuo T, Yamamizu K, Uosaki H, Narazaki G, Katayama S, Marui A, Shimizu T, Ikeda T, Okano T, Sakata R, Yamashita JK
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 30 号: 6 ページ: 1196-1205
  • DOI: 10.1002/stem.1089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of k-opioid receptor agonist on the growth of non-small cell lung cancer (NSCLC) cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuzumaki N, Suzuki A, Narita M, Hosoya T, Nagasawa A, Imai S, Yamamizu K, Morita H, Nagase H, Okada Y, Okano HJ, Yamashita JK, Okano H, Suzuki T, Narita M
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 106(Epub 2012 Feb 16) 号: 6 ページ: 1148-1152
  • DOI: 10.1038/bjc.2011.574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient and scalable purification of cardiomyocytes from human embryonic and induced pluripotent stem cells by VCAM1 surface (2011)
  • 著者名/発表者名: Uosaki H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 2011:6(8) 号: 8 ページ: e23657-e23657
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0023657
  • 査読あり
• [雑誌論文] The kappa opioid system regulates endothelial cell differentiation and pathfinding in vascular development (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Furuta S, Katayama S, Narita M, Kuzumaki N, Imai S, Nagase H, Suzuki T, Narita M, Yamashita JK
  • 雑誌名: Blood(表紙) 巻: 118 号: 3 ページ: 775-785
  • DOI: 10.1182/blood-2010-09-306001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase A determines timing of early differentiation through epigenetic regulation with G9a
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Fujihara M, Tachibana M, Katayama S, Takahashi A, Hara E, Imai H, Shinkai Y, Yamashita JK
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] ES/iPS細胞とケミカルバイオロジー-新しい心臓再生治療における低分子化合物のポテンシャル- (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 早稲田大学先進理工学部講演会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-20
• [学会発表] RSK4 acts as a novel and negative regulator in endothelial cell differentiation via cAMP/PKA dependent pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Koshiba-Takeuchi K, Kojima M, Takeuchi JK, Yamashita JK
  • 学会等名: The 19th Annual Meeting of the Japanese vascular and medicine organization
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] RSK4によるcAMP/PKAシグナルを介した血管内皮細胞の分化制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松永太一, 山下潤
  • 学会等名: 第15回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-11-25
• [学会発表] ES・iPS細胞を用いた心臓再生の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 第15回日本心不全学会シンポジウム「心不全における再生治療up to date」
  • 発表場所: 鹿児島(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] 多能性幹細胞由来心臓構成細胞の再構成による心臓組織シート-治療効果と機能回復メカニズム解析- (2011)
  • 著者名/発表者名: 升本英利, 池田義, 坂田隆造
  • 学会等名: 第64回日本胸部外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-11
• [学会発表] G9aによるヒストンメチル化を介したPKAの細胞分化速度制御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山水康平, 藤原摩耶子, 立花誠, 片山志織, 今井裕, 眞貝洋一, 山下潤
  • 学会等名: 第84回日本生化学大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] G9aによるヒストンメチル化を介したPKAの細胞分化速度制御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山水康平, 藤原摩耶子, 立花誠, 片山志織, 今井裕, 眞貝洋一, 山下潤
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Central Role of Cardiomyocytes in Cell Therapy : Transplantation of Cardiac Tissue Sheets with Defined Cell Populations from Pluripotent Stem Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Masumoto H, Shimizu T, Ikeda T, Okano T, Sakata R, Yamashita JK
  • 学会等名: European Society of Cardiology (ESC) Congress
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2011-08-30
• [学会発表] Cardiovascular regeneration with ES & iPS cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita JK
  • 学会等名: The 8th Korea-Japan Joint Symposium of Vascular Biology
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 2011-08-25
• [学会発表] Cardiovascular regeneration with ES & iPS cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita JK
  • 学会等名: The 8th Korea-Japan Joint Symposium of Vascular Biology
  • 発表場所: Busan, Korea(invited)
  • 年月日: 2011-08-25
• [学会発表] Embryonic Stem (ES) Cell-engineered Tissue Sheets with Defined Cardiac Cell Populations Ameliorate Function after Myocardial Infarction (2011)
  • 著者名/発表者名: 升本英利, 清水達也, 池田義, 岡野光夫, 坂田隆造, 山下潤
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-08-03
• [学会発表] VCAM1 as a Specific Marker for Cardiomyocytes from Human Embryonic and induced Pluripotent Stem Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Uosaki H, Yamashita JK
  • 学会等名: Bassetlaw Community and Voluntary Service
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2011-07-19
• [学会発表] Cardiomyocyte Proliferating Chemicals : Activation of Proliferation of ESC/iPSC-derived Cardiomyocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Uosaki H, Yamashita JK
  • 学会等名: Bassetlaw Community and Voluntary Service
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] 多能性幹細胞由来心臓組織シートによる虚血性心疾患治療への挑戦 (2011)
  • 著者名/発表者名: 升本英利, 池田義, 坂田隆造, 山下潤
  • 学会等名: 第9回メタボリックシンドロームカンファレンス
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] 心臓再生へ向けた多面的アプローチ～ES/iPS細胞を用いた創薬研究と細胞治療～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 文部科学省私立大学学術高度化推進事業ハイテクリサーチセンター整備事業 第4回シンポジウム
  • 発表場所: 東大阪
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] 心臓再生へ向けた多面的アプローチ～ES/iPS細胞を用いた創薬研究と細胞治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 文部科学省私立大学学術高度化推進事業ハイテクリサーチセンター整備事業・第4回シンポジウム
  • 発表場所: 東大阪(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] Mouse embryonic stem cell-engineered tissue sheets with defined cardiac cell populations ameliorate function after myocardial infarction (2011)
  • 著者名/発表者名: Masumoto H, Ikeda T, Sakata R, Yamashita JK
  • 学会等名: The 9th International Society for Stem Cell Research (ISSCR)
  • 発表場所: Toronto Canada
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] マウス多能性幹細胞由来心臓組織シートの心筋梗塞後リモデリング抑制効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 升本英利, 池田義, 清水達也, 岡野光夫, 坂田隆造, 山下潤
  • 学会等名: 第32回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] ES/iPS細胞を用いた再生医-心血管再生を中心に-神戸薬科大学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 第37回卒後研修講座
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] ES/iPS細胞を用いた再生医-心血管再生を中心に- (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 神戸薬科大学第37回卒後研修講座
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] iPS細胞の基礎と応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 再生医療学会エデュケーショナルセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-31
• [学会発表] iPS細胞の基礎と応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 再生医療学会エデュケーショナルセミナー
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-31
• [学会発表] 心臓再生へ向けた多面的アプローチ～ES/iPS細胞を用いた細胞治療と創薬研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 第24回北摂循環器研究会
  • 発表場所: 吹田
  • 年月日: 2011-05-24
• [学会発表] 心臓再生へ向けた多面的アプローチ～ES/iPS細胞を用いた細胞治療と創薬研究～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 第24回北摂循環器研究会
  • 発表場所: 吹田(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-24
• [学会発表] Development of cardiac regeneration strategies with pluripotent stem cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita JK
  • 学会等名: JST/CIRM Workshop
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2011-05-16
• [学会発表] Development of cardiac regeneration strategies with pluripotent stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita JK
  • 学会等名: JST/CIRM Workshop, "Early Translational Research on Stem Cells"
  • 発表場所: Kobe, Japan(invited)
  • 年月日: 2011-05-16
• [学会発表] Endothelial and hematopoietic cell differentiation are initiated by PKA/CREB pathway via Etv2 induction (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Matsunaga T, Katayama S, Yamashita JK
  • 学会等名: The 19th Annual Meeting of the Japanese vascular and medicine organization
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] PKA-CREB pathway initiates endothelial and hematopoietic cell differentiation through Etv2 induction (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Matsunaga T, Katayama S, Yamashita JK
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: Orland, USA
• [学会発表] PKAによるヒストンメチル化酵素G9aを介した細胞分化速度制御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山水康平, 藤原摩耶子, 立花誠, 片山志織, 今井裕, 眞貝洋一, 山下潤
  • 学会等名: 第2回Molecular Cardiovascular Conference II
  • 発表場所: 小樽
• [学会発表] Protein kinase A accelerates early programming from mouse ES cells through epigenetic inhibition of Oct3/4 and Nanog expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Katayama S, Tachibana M, Shinkai Y, Yamashita JK
  • 学会等名: The 9th International Society for Stem cell Research
  • 発表場所: Toronto, Canada
• [学会発表] Identification of a novel microRNA regulating angiogenic responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Doi K, Matsunaga T, Yamamizu K, Fukushima H, Miyamoto S, Yamashita JK
  • 学会等名: The 19th Annual Meeting of the Japanese vascular and medicine organization
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] PKA-CREB pathway initiates endothelial and hematopoietic cell differentiation through Etv2 induction (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Matsunaga T, Katayama S, Yamashita JK
  • 学会等名: The 9th Japan-Korea Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: Busan, Korea
• [学会発表] Identification of novel microRNA regulating angiogenic response (2011)
  • 著者名/発表者名: Doi K, Matsunaga T, Yamamizu K, Miyamoto S, Yamashita JK
  • 学会等名: The 9th International Society for Stem cell Research
  • 発表場所: Toronto, Canada
• [図書] Handbook of Stem Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Yamashita JK, Shin-Ichi Nishikawa
  • 出版者: Academic Press(in press)
• [図書] Chemicals Regulating Cardiomyocyte Differentiation. Embryonic Stem Cells : The Hormonal Regulation of Pluripotency and Embryogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Uosaki H, Yamashita JK
  • 出版者: InTech
• [図書] "Potential of ES Cell Differentiation Culture for Vascular Biology" Handbook of Stem Cells
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Yamashita JK, Shin-Ichi Nishikawa
  • 出版者: Academic Press Inc(in press)
• [備考]
  • URL: http://maxim2.frontier.kyoto-u.ac.jp/es
• [備考]
  • URL: http://maxim2.frontier.kyoto-u.ac.jp/es02/
• [産業財産権] The method of producing the group of cells containing cardiomyocytes and vascular tissue cells (2012)
  • 発明者名: 山下潤/升本英利
  • 権利者名: 京都大学
  • 出願年月日: 2012-03-15
  • 外国
• [産業財産権] The method of producing the group of cells containing cardiomyocytes and vascular tissue cells (2012)
  • 発明者名: 山下潤/升本英利
  • 権利者名: 京都大学
  • 出願年月日: 2012-03-15
  • 外国