メタボリック症候群と心筋エネルギー代謝を横断する新メカニズムと治療応用

• 研究課題/領域番号: 23659423
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 松原 弘明 京都府立医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10239072)
• 研究分担者: 池田 宏二 京都府立医科大学, 医学研究科 (90423871)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 分子心臓病態学 / 心筋細胞死

研究概要

私達は血管内皮細胞に高い発現を示す新規遺伝子を世界に先駆けて発見し、ARIA と名付けて報告した。 ARIA は PI3 キナーゼに拮抗する脱リン酸化酵素である PTEN と結合し、PTEN を細胞膜近辺に繋ぎ止めるアンカー蛋白として機能する。その結果、PTEN による細胞膜リン脂質の脱リン酸化が亢進し、PI3 キナーゼの作用が減弱する。本研究課題で、私達は ARIA が心筋細胞にも発現し、心筋細胞死を制御することを見出した。ARIA は心臓においても PI3 キナーゼ/Akt シグナルを調節しており、ARIA ノックアウトマウスでは、心筋細胞がアポトーシスに抵抗性となり、ストレス誘導生心筋障害を起こしにくいことを見出した。心臓特異的に PI3キナーゼドミナントネガティブ体を過剰発現するトランスジェニックマウスでは ARIA 欠損による心保護作用が消失したことから ARIA は心臓における PI3 キナーゼ/Akt シグナルの調節を介して心筋細胞死を制御していることが明らかとなった。PI3 キナーゼ/Akt はインスリンの主要なシグナル伝達経路であり、また ARIA は脂肪血管新生の調節を介して肥満の進展に関わる可能性が高いことから ARIA はメタボリック症候群と心機能を繋ぐ新しいパスウェイを形成している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 2. p53-TIGAR axis attenuates mitophagy to exacerbate cardiac damage after ischemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshiono A, Matoba S, Iwai-Kanai E, Nakamura H, Kimata M, Nakaoka M, Katamura M, Okawa Y, Ariyoshi M, Mita Y, Ikeda K, Ueyama T, Okigaki M, Matsubara H.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiool. 巻: 52 ページ: 175-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1. p53 promotes cardiac dysfunction in diabetic mellitus due to excessive mitochondrial respiration-mediated ROS generation and lipid accumulation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Matoba S, Iwai-Kanai E, Kimata M Hoshino A, Nakaoka M, Katamura M, Okawa Y, Ariyoshi M, Mita Y, Ikeda K, Okigaki M, Adachi S, Tanaka H, Takamatsu T, Matsubara H.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail. 巻: 5 ページ: 106-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5. Loss of Bcl-2 during the senescence exacerbates the impaired angiogenic functions in endothelial vells by deteriorating the mitiochondrial redox state. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uraoka M, Ikeda K, Kurimoto-Nakano R, Koide M, Akakabe Y, Kitamura Y, Ueyama T, Matoba S, Yamada H, Okigaki M, Matsubara H.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 58 ページ: 256-163
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4. Apoptosis regulator through modulating IAP expression (ARIA) controls PI3K/Akt pathway in endothelial and endothelial progenitor cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Koide M, Ikeda K, Akakabe Y, Kitamura Y, Ueyama T, Matoba S, Yamada H, Okigaki M, Matsubara H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 108 ページ: 9472-9477
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3. Early inflammatory reactions in atherosclerosis are induced by proline-rich tyrosine kinase/reactive oxygen species-mediated release of tumor necrosis factor-alpha and subsequent activation of the p21Cip1/Tts-1/p300 system. (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsume A, Okigaki M, Matsui A, Che J, Adachi Y, Kishita E, Yamaguchi S, Ikeda K, Ueyama T, Matoba S, Yamada H, Matsubara H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 31 ページ: 1084-1092
  • 査読あり