αクロトー分子のグルクロン酸認識能を基盤とする副甲状腺ホルモン抑制薬の探索

• 研究課題/領域番号: 23659444
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 公益財団法人先端医療振興財団
• 研究代表者: 伊村 明浩 公益財団法人先端医療振興財団, その他部局等, 研究員 (60362513)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2013年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: PTH / Klotho / FGF23 / glucronide / αクロトー / グルクロン酸 / エストロン / デリバティブ / クロトー / 有機合成 / 阻害薬 / 二次性副甲状腺機能亢進症

研究概要

本邦の腎不全透析患者は30万人で、毎年1万人ずつ増加している。半数が二次性副甲状腺機能亢進症に移行し、骨融解のため骨折、寝たきりの危険に陥る。近年Ca受容体のアゴニスト医薬シナカルセト（レグパラ）が発売され世界的に大量に処方されたことは、この病態の深刻さと患者数の多さを物語っている。応募者らはクロトー分子がPTH分泌に必須であることを発見した。加えて、クロトー分子が認識する糖構造を解明し、これを模倣する化合物を生体に投与したところ、PTH分泌が抑制されることを発見した。以上から、EGおよびデリバティブ化合物はシーズ医薬となる可能性がある。この研究により、今後の医薬開発に貴重なデータを提供する。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced renal α-Klotho expression in CKD patients and its effect on renal phosphate handling and vitamin D metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakan H, Nakatani K, Asai O, Imura A, Tanaka T, Yoshimoto S, Iwamoto N, Kurumatani N, Iwano M, Nabeshima Y, Konishi N, Saito Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9(1):e86301 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Updates on rickets and osteomalacia : various roles of Klotho and FGF23 in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: Imura A
  • 雑誌名: Clin Calcium (Review. Japanese) 巻: 23(10)(doi:CliCa131014761482.) ページ: 1476-82
• [雑誌論文] Complex regulation and diverse functions of alpha-klotho. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda Ryota, Imura Akihiro, Nabeshima Yo-ichi
  • 雑誌名: Contrib Nephrol 巻: 180 ページ: 25-46
  • DOI: 10.1159/000346777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Updates on rickets and osteomalacia: various roles of Klotho and FGF23 in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: Imura Akihiro
  • 雑誌名: Clinical Calcium 巻: 10 ページ: 1476-82
• [雑誌論文] Plasma soluble α-klotho protein levels in premature and term neonates : correlations with growth and metabolic parameters (2012)
  • 著者名/発表者名: Siahanidou T, Garatzioti M, Lazaropoulou C, Kourlaba G, Papassotiriou I, Kino T, Imura A, Nabeshima Y, Chrousos G
  • 雑誌名: Eur J Endocrinol 巻: 167(3) ページ: 433-40
• [雑誌論文] Serum solubleα-klotho in hemodialysis patlents (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama K, Imura A, Ohkido I, Maruyama Y, Yamazaki Y, Hasegawa H, Urae J, Sekino H, Nabeshima Y, Hosoya T
  • 雑誌名: Clin Nephrol 巻: 77(5) ページ: 347-51
• [雑誌論文] Decreased renal α-Klotho expression in early diabetic nephropathy in humans and mice and its possible role in urinary Calcium excretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Asai O, Nakatani K, Tanaka T, Sakan H, Imura A, Yoshimoto S, Samejima K, Yamaguchi Y, Matsui M, Akai Y, Konishi N, Iwano M, Nabeshima Y, Saito Y
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 81(6) ページ: 539-47
• [雑誌論文] Plasma soluble α-klotho protein levels in premature and term neonates: correlations with growth and metabolic parameters. (2012)
  • 著者名/発表者名: Siahanidou T, Garatzioti M, Lazaropoulou C, Kourlaba G, Papassotiriou I, Kino T, Imura A, Nabeshima Y, Chrousos G.
  • 雑誌名: Eur J Endocrinol. 巻: 167 号: 3 ページ: 433-40
  • DOI: 10.1530/eje-12-0476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum soluble α-klotho in hemodialysis patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama K, Imura A, Ohkido I, Maruyama Y, Yamazaki Y, Hasegawa H, Urae J, Sekino H, Nabeshima Y, Hosoya T.
  • 雑誌名: Clin Nephrol. 巻: 77 ページ: 347-351
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased renal α-Klotho expression in early diabetic nephropathy in humans and mice and its possible role in urinary calcium excretion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Asai O, Nakatani K, Tanaka T, Sakan H, Imura A, Yoshimoto S, Samejima K, Yamaguchi Y, Matsui M, Akai Y, Konishi N, Iwano M, Nabeshima Y, Saito Y.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 81 ページ: 539-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating levels of soluble alpha-Klotho are markedly elevated in human umbilical cord blood (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y, Arahori H, Namba N, Kitaoka T, Hirai H, Wada K, Nakayama M, Michigami T, Imura A, Nabeshima Y, Yamazaki Y, Ozono K
  • 雑誌名: J CIin Endocrinol Metab 巻: 96(6)
• [雑誌論文] circulating levels of soluble a-Klotho are markedly elevated in human umbilical cord blood (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y, Arahori H, Namba N, Kitaoka T, Hirai H, Wada K, Nakayama M, Michigami T, Imura A, Nabeshima Y, Yamazaki Y, Ozono K.
  • 雑誌名: J clin Endocrinol Metab 巻: 96 ページ: 943-947
  • 査読あり
• [学会発表] alpha Klotho as a glucuronide lectin and further studies of Calcium Sensing (2014)
  • 著者名/発表者名: コペンハーゲン大学
  • 発表場所: デンマーク王国
  • 招待講演
• [学会発表] Klotho as a glucuronide lectin and further studies of calcium sensing (2013)
  • 学会等名: ハーバード大学医学部内分泌セミナー
  • 発表場所: 米国
  • 招待講演
• [学会発表] alpha Klotho as a glucuronide lectin and further studies of calcium sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: クリーブランドクリニック
  • 発表場所: 米国
  • 招待講演
• [学会発表] クロトーが結合モチーフとして認識する 糖鎖構造 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊村明浩
  • 学会等名: 第６７回日本栄養・食料学会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] αKlotho enables the distinct interactions by recognition of a specific sugar motif to mediate mineral homeostasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imura Akihiro
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] αKlotho enables the distinct interactions by recognition of a specific sugar motif to mediate mineral homeostasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imura Akihiro
  • 学会等名: 国際骨代謝学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 生理機能に特化したGPCR搭載小胞の発見と機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊村明浩
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] aKlotho as a glucuronide lectin and further studies of calcium sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: Imura Akihiro
  • 学会等名: マサチューセッツ総合病院内分泌内科セミナー
  • 発表場所: マサチューセッツ総合病院
  • 招待講演
• [学会発表] クロトーが結合モチーフとして認識する糖鎖構造 (2012)
  • 学会等名: 第1回生理研研究会「細胞センサーの分子機構・相互連関・ネットワーク研究会」
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2012-11-29
• [学会発表] アルファクロトーの役割 : 糖鎖認識が可能にする多面性 (2012)
  • 学会等名: The Fifteenth Lilly International Symposium
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-10-27
• [学会発表] aKlotho の奇妙な構造～進化の片隅で (2012)
  • 学会等名: 筑波大学医学研究科TSMM セミナー
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Ca イオンの恒常性 : クロトー問題からの新展開 (2012)
  • 学会等名: 抗老化学会 シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] (2012)
  • 学会等名: 第360回つくば分子生命科学セミナー
  • 発表場所: 茨城
• [学会発表] ミネラル病態におけるαクロトー関連因子Anpep の役割 (2012)
  • 学会等名: 腎不全病態研究会口演
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] クロトーが認識する糖鎖の構造決定とシグナル様式の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊村明浩
  • 学会等名: 新学術領域 シグナル修飾病 領域会議
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] クロトーが結合モチーフとして認識する糖鎖構造 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊村明浩
  • 学会等名: 細胞センサーの分子機構・相互連関・ネットワーク研究会
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] Caイオンの恒常性：クロトー問題からの新展開 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊村明浩
  • 学会等名: 抗老化学会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] アルファクロトーの役割： 糖鎖認識が可能にする多面性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊村明浩
  • 学会等名: The Fifteenth Lilly International Symposium
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] クロトーの奇妙な構造 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊村明浩
  • 学会等名: 筑波大学医学研究科TSMMセミナー
  • 発表場所: つくば
  • 招待講演
• [学会発表] Different profiles of acute PTH secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Imura A, Nabeshima Y
  • 学会等名: Endo2011
  • 発表場所: Boston
• [学会発表] 糖鎖認識が可能にするクロトー分子の多機能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: Imura A
  • 学会等名: 新学術領域「シグナル修飾病」領域会議
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所
• [学会発表] αクロトー関連因子Anpep の副甲状腺における機能の解明
  • 招待講演
• [図書] ミネラル摂取と老化制御
  • 著者名/発表者名: 共著
  • 出版者: 建帛社
• [備考] 先端医療センター
  • URL: http://www.ibri-kobe.org/laboratory/
• [産業財産権] α-Klotho/FGF23複合体形成阻害化合物 (2013)
  • 発明者名: 前田良太、伊村明浩、鍋島陽一
  • 権利者名: 前田良太、伊村明浩、鍋島陽一
  • 取得年月日: 2013-02-07
• [産業財産権] α-Klotho/FGF23複合体形成阻害化合物 (2011)
  • 発明者名: 前田良太、伊村明浩、鍋島陽一
  • 権利者名: 前田良太、伊村明浩、鍋島陽一
  • 産業財産権番号: 2011-136719
  • 出願年月日: 2011-06-20