TDP43及びFUSの細胞内局在制御因子の探索によるALSモデルと治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23659452
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20148315)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / FUS / 小胞体ストレス / 改変GFP / 検知システム / 神経変性疾患モデル細胞

研究概要

マウス初代培養神経細胞に対してFUS遺伝子に対するshRNAをlentivirus を用いて導入し、FUS発現を抑制する系を構築し、イメージアナライザーにて神経突起伸長および突起の分岐数の変化を観察するとcontrolに比べ突起伸長および突起の分岐数の低下を認めた。FUSのターゲットの一つであるisoform (RD4)の発現をFUS抑制ニューロンで特異的に抑制するレスキュー実験を行うと、FUS抑制によって生じた突起伸長および突起の分岐数の低下が回復されることがわかった。 以上のことから、タウのisoform であるRD4がFUSの機能喪失によるALSモデルの分子治療ターゲットになり得ることが推測された。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 号: 5 ページ: 1371-1382
  • DOI: 10.1093/brain/awt029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Niwa JI, Takagi S, Ishigaki S, Ikenaka K, Kawai K, Watanabe H, Yamanaka K, Takahashi R, Misawa H, Sasaki S, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 巻: epub
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress induced by glutathione depletion reproduces pathological modifications of TDP-43 linked to TDP-43 proteinopathies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y,Katsuno M,Takagi S.Ishigaki S,Niwa JI,Hasegawa M,Tanaka F,Sobue G
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 45 号: 3 ページ: 862-870
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2011.12.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Position-dependent FUS-RNA interactions regulate alternative splicing events and transcriptions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Masuda A, Fujioka Y, Iguchi Y, Katsuno M, Shibata A, Urano F, Sobue G, Ohno K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 2 号: 1 ページ: 529-529
  • DOI: 10.1038/srep00529
  • 査読あり
• [学会発表] Comparison of Fus-regulating gene expression and alternative splicing profiles among different cell lineages in the central nervous system (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Ishigaki, Yusuke Fujioka, Akio Masuda, Yohei Iguchi, Masahisa Katsuno, Kinji Ohno, and Gen Sobue
  • 学会等名: The 42nd Society for Neuroscience annual meeting
  • 発表場所: New Orleans, LA USA
• [学会発表] FUS regulates alternative splicing patterns of Mapt by cooperating with PSF/SFPQ in neurons: a novel link between FUS and Tau in the pathogenesis of ALS and FTLD (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Ishigaki, Yusuke Fujioka, and Gen Sobue
  • 学会等名: 6th International Symposium of Nanomedicine
  • 発表場所: Matsue, Japan
• [学会発表] ALS における FUS/TLSの質的機能喪失と病態:FUS/TLS の核内高分子複合体の機能解析から (2012)
  • 著者名/発表者名: 石垣 診祐、藤岡 祐介、田中 章景、祖父江 元
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 族性 ALS 原因遺伝子 FUS/TLS ノックダウンに伴う選択的 splicing 変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤岡 祐介、石垣 診祐、増田 章男、大野 欽司、祖父江 元
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] FUS regulates alternative splicing patterns of Mapt by cooperating with PSF/SFPQ: a novel link between FUS and Tau in the pathogenesis of ALS and FTLD (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Ishigaki, Yusuke Fujioka, Yohei Okada, Akio Masuda, Kinji Ohno, and Gen Sobue
  • 学会等名: The 35th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Nagoya, Japan
• [学会発表] Comparison of Fus-regulating gene expression and alternative splicing profiles among different primary cells in central nervous system (2012)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Fujioka, Shinsuke Ishigaki, Akio Masuda, Kinji Ohno, and Gen Sobue
  • 学会等名: The 35th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Nagoya, Japan
• [学会発表] Comparison of Fus-regulating gene expression and alternative splicing profiles among different cell lineages in the central nervous system (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Ishigaki, Yusuke Fujioka, Akio Masuda, Yohei Iguchi, Masahisa Katsuno, Kinji Ohno, and Gen Sobue
  • 学会等名: The 42nd Society for Neuroscience annual meeting
  • 発表場所: New Orleans, LA
• [学会発表] ALSにおけるFUS/TLSの質的機能喪失と病態：FUS/TLSの核内高分子複合体の機能解析から (2012)
  • 著者名/発表者名: 石垣 診祐、 藤岡 祐介、 田中 章景、 祖父江 元
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 家族性ALS原因遺伝子FUS/TLSノックダウンに伴う選択的splicing変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤岡 祐介、石垣 診祐、増田 章男、大野 欽司、祖父江 元
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] FUS regulates alternative splicing patterns of Mapt by cooperating with PSF/SFPQ: a novel link between FUS and Tau in the pathogenesis of ALS and FTLD. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Ishigaki, Yusuke Fujioka, Yohei Okada, Akio Masuda, Kinji Ohno, and Gen Sobue
  • 学会等名: The 35th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Comparison of Fus-regulating gene expression and alternative splicing profiles among different primary cells in central nervous system (2012)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Fujioka, Shinsuke Ishigaki, Akio Masuda, Kinji Ohno, and Gen Sobue
  • 学会等名: The 35th annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Quality loss of FUS function is involved in the pathogenesis of ALS. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Ishigaki, Yusuke Fujioka, and Gen Sobue
  • 学会等名: The 41th Society for Neuroscience annual meeting.
  • 発表場所: Washington, DC.
• [学会発表] Profiles of differential gene expression and alternative splicing in FUS knock-down primary motor neurons. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Fujioka, Shinsuke Ishigaki, and Gen Sobue
  • 学会等名: The 41th Society for Neuroscience annual meeting
  • 発表場所: Washington, DC.
• [学会発表] Quality loss of FUS function is involved in the pathogenesis of ALS. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Ishigaki, Yusuke Fujioka, and Gen Sobue
  • 学会等名: The 3rd Global COE International Symposium .
  • 発表場所: ミッドランドホール Nagoya, Japan.
• [学会発表] 運動ニューロンにおけるALS関連変異FUS/TLSの機能障害 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石垣診祐、藤岡祐介、田中章景、祖父江元
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 名古屋
• [学会発表] 分化運動ニューロンを用いたFUS/TLSノックダウンモデルの作成と機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤岡祐介、石垣診祐、祖父江元
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 名古屋