HDLコレステロール値を上昇させる新しいナノテクノロジーの評価とその分子機序

• 研究課題/領域番号: 23659463
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• 研究分担者: 高橋 昭光 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70344893) ; 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679)
• 研究期間 (年度): 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2011年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: リポタンパク質 / 動脈硬化 / 胆汁酸 / ナノテクノロジー / 脂質異常症

研究概要

高比重リポタンパク(HDL)を上昇させる薬剤の開発は心血管イベントの抑制につながると期待される。本研究では、胆汁酸吸着剤として新規に開発されたナノ粒子(4級化ポリアミンナノゲル)によるHDLコレステロールの上昇作用の解析を行った。マウスへのナノゲルの投与により血中HDLレベルが上昇し、この作用は主に肝臓におけるHDL 新生の亢進によることが明らかとなった。動脈硬化モデルマウスであるLDR受容体欠損マウスにナノゲルを投与すると、高脂肪食負荷で誘発される動脈硬化の発症が著明に抑制された。本研究の継続により、HDL上昇薬の開発やHDLの新規代謝経路および創薬の新規標的の発見につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] TFE3 regulates muscle metabolic gene expression, increases glycogen stores, and enhances insulin sensitivity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Naka A, Iida KT, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Ishii KA, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Yahagi N, Sone H, Suzuki H, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302(7) ページ: 896-902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel qualitative aspects of tissue fatty acids related to metabolic regulation : Lessons from Elovl6 knockout (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimano H
  • 雑誌名: Prog Lipid Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] TFE3 regulates muscle metabolic gene expression, increases glycogen stores, and enhances insulin sensitivity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Naka A, Matsuzaka T, Shimano H, et al
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302(7)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel qualitative aspects of tissue fatty acids related to metabolic regulation : Lessons from Elvol6 knockout (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimano H
  • 雑誌名: Prog Lipid Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of the pancreatic duodenal homeodomain transcription factor-1 (Pdx-1) promoter by sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) (2012)
  • 著者名/発表者名: Amemiya-Kudo M, Yamada N, Murase T, Shimano H, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(32) ページ: 27902-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Elovl6 deficiency ameliorates foam cell formation and reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Matsuzaka T, Karasawa T, Sekiya M, Okada N, Igarashi M, Matsumori R, Ishii K,Nakagawa Y, Iwasaki H, Kobayashi K, YatohS, Takahashi A, Sone H, Suzuki H, Yahagi N,Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31(9) ページ: 1973-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ubiquitin ligase F-box and WD repeat domain-containing 7α (Fbw7α) causes hepatosteatosis through Kruppel-like factor 5(KLF5)/peroxisome proliferator-activatedreceptor γ2 (PPARγ2) pathway but not SREBP-1c protein in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumadaki S, Karasawa T, Matsuzaka T, EmaM, Nakagawa Y, Nakakuki M, Saito R,Yahagi N, Iwasaki H, Sone H, Takekoshi K,Yatoh S, Kobayashi K, Takahashi A, SuzukiH, Takahashi S, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(47) ページ: 40835-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sterol regulatory element-binding protein-1 determines plasma remnant lipoproteins and accelerates atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T, Takahashi A, Saito R, Sekiya M,Igarashi M, Iwasaki H, Miyahara S,Koyasu S, Nakagawa Y, Ishii K, Matsuzaka T, Kobayashi K, Yahagi N, Takekoshi K, Sone H, Yatoh S, Suzuki H, Yamada N,S himano H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31(8) ページ: 1788-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of the pancreatic duodenal homeodomain transcription factor-1 (Pdx-1) promoter by sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) (2011)
  • 著者名/発表者名: Amemiya-Kudo M, Oka J, Takeuchi Y, Okazaki H, Yamamoto T, Yahagi N, Matsuzaka K, Okazaki S, Osuga J, Yamada N, Murase T, Shimano H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(32) ページ: 27902-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ubiquitin ligase F-box and WD repeat domain-containing 7α (Fbw7α) causes hepatosteatosis through Kruppel-like factor 5 (KLF5)/peroxisome proliferator-activated receptor γ2 (PPARγ2) pathway but not SREBP-1c protein in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumadaki S, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(47) ページ: 40835-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Elovl6 deficiency ameliorates foam cell formation and reduces atherosclerosis in low-density liporotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H, et al
  • 雑誌名: Arterioscle Thromb Vasc Biol 巻: 31(9) ページ: 1973-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] HbA1c 5.7-6.4% and impaired fasting plasma glucose for diagnosis of prediabetes and risk of progression to diabetes in Japan (TOPICS 3) : a longitudinal cohort study (2011)
  • 著者名/発表者名: Heianza Y, Shimano H, Yamada N, Sone H, et al
  • 雑誌名: Lancet 巻: 378(9786) ページ: 147-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sterol regulatory element-binding protein-1 determines plasma remnant lipoproteins and accelerates atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H, et al
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31(8) ページ: 1788-95
  • 査読あり
• [学会発表] "PEGylated and quaternized polyamine nanogel", a brand-new bile acid sequestrant, ameliorates lipoprotein profiles and reduces atherosclerosis in low-density-lipoprotein receptor deficient and apolipoprotein E deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第76回日本循環器病学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡市)
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] A novel bile salt sequestering agent_PEGylated and quaternized polyamine nanogel reduces VLDL and LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第84回米国心臓協会学術集会(AHA Scientific Sessions2011)
  • 発表場所: Orange Country Convention Center, Orlando, Florida,USA
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] A novel bile salt sequestering agent "PEGylated and quaternized polyamine nanogel" reduces YLDL and LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第84回米国心臓協会学術集会(AHA Scientific Sessions 2011)
  • 発表場所: アメリカ(フロリダ)
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] PEGylated and quaternized polyaminena nogel a novel bile salt sequestering agent, ameliorates dyslipidmia through reduction of VLDL and LDL cholesterol, and induction of HDL cholesterol (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] "PEGylated and quaternized polyamine nanogel" a novel bile salt sequestering agent, ameliorates dyslipidmia through reduction of VLDL and LDL cholesterol, and induction of HDL cholesterol (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsumori, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] 動脈硬化戦略における脂質管理の新しい視点:臓器脂質の量的制御と質的制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 動脈硬化戦略における脂質管理の新しい視点:臓器脂質の量的制御と質的制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 飢餓応答肝臓特異的転写因子CREBHの糖脂質代謝制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会年次学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-21
• [学会発表] Anovel bile salt sequestering agent PEGylated and quaternized polyamine nanogel reduces VLDL and LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruna Shinozaki, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
• [学会発表] A novel bile salt sequestering agent PEGylated and quaternized polyamine nanogel reduces VLDL and LDL cholesterol, raises HDL cholesterol, and prevents atherosclerosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruna Shinozaki, Takashi Matsuzaka, Yukio Nagasaki, Hitoshi Shimano, et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
• [備考]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [産業財産権] 高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物の経口投与用製剤 (2012)
  • 発明者名: 長崎幸夫、吉冨徹、尾崎裕樹、ペナパーショパトンピクンラット、島野二、松坂賢、唐澤直義
  • 権利者名: 筑波大学
  • 産業財産権番号: 2012-019975
  • 出願年月日: 2012-01-13