メモリーTh2細胞プール縮小療法の開発研究

• 研究課題/領域番号: 23659496
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中島 裕史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00322024)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: メモリーTh2 細胞 / 気管支喘息 / 肺血管リモデリング / IL-25 / Th2細胞 / メモリーTh2細胞 / シグナルシークエンストラップ法 / DNAマイクロアレイ

研究概要

気管支喘息は人口の約4%が罹患する重篤なアレルギー性呼吸器疾患であり、その病態にはアレルゲンに対するメモリーTh2細胞が深く関与している。成人喘息は自然緩解することは稀であり、治療継続による社会的・経済的損失は計り知れない。患者の多くは吸入ステロイドを中心とした対症療法で治療されるが、5-10%が治療抵抗性の重症喘息であり、さらなる治療戦略の確立が急がれている。そこで本申請研究では、メモリーTh2細胞に特異的に発現する細胞表面分子に対する抗体を用いたメモリーTh2細胞プールの縮小法を開発し、アレルギー疾患に対する新規治療法の基盤構築を目指した。本研究では、シグナルシークエンストラップ法とDNAマイクロアレイ解析を組み合わせて、メモリーTh2細胞に特異的に発現する細胞表面分子の同定を目指したが、残念ながらメモリーTh2細胞に特異的に発現する細胞表面分子の同定には至らなかった。一方、スクリーニングに用いるメモリーTh2細胞を探索する過程で、肺特異的にIL-25を発現するマウスでは、肺血管周囲にTh2型炎症が自然発症し、血管壁のリモデリングが認められることを見出した。さらにIL-25による肺血管周囲の炎症はNKT細胞依存的であることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of Ca^<2+>-IKK2 signaling in mast cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa J, Suzuki K, Nakagomi D, Tamachi T, Takatori H, Suto A, Nakajima H.
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-25 induces pulmonary arterial remodeling by NKT cell-dependent mechanisms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Hirose K, Takahashi T, Tamachi T, Ikeda K, Tokoyoda K, Nakayama T, Nakajima H.
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] [18F] FDG uptake in proximal muscles assessed by PET/CT reflects both global and local muscular inflammation and provides useful information in the management of patients with polymyositis/dermatomyositis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ikeda K, Uchiyama K, Iwamoto T, Sanayama Y, Okubo A, Nakagomi N, Takahashi K, Yokota M, Suto A, Suzuki K, Nakajima H.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Confirming the presence of synovitis with ultrasound improves the accuracy of 2010 ACR/EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi D, Ikeda K, Okubo A, Iwamoto T, Sanayama Y, Takahashi K, Yamagata M, Takatori T, Suzuki K, Takabayashi K, Nakajima H.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 巻: 65(4) ページ: 890-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre-dinner administration increases the efficacy of proton pump inhibitors on refractory GERD symptoms in connective tissue disease patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwata A, Ikeda K, Hirose K, Takatori H, Takahashi K, Suzuki Y, Tanaka S, Suto A, Nakajima H.
  • 雑誌名: ModRheumatol. 巻: 23 ページ: 357-364
  • 査読あり
• [雑誌論文] B and T lymphocyte attenuator expressed on CD8+ T cells inhibits contact hypersensitivity reaction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi D, Suzuki K, Hosokawa J, Kobayashi Y, Suto A, Takatori H, Watanabe N, Matsue H, Shimada S, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 133 ページ: 702-711
  • 査読あり
• [雑誌論文] B and T lymphocyte attenuator inhibits LPS-induced endotoxic shock by suppressing TLR4signaling in innate immune cells. Proc. Natl. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Iwata A, Suzuki K, Suto A, Kawashima S, Saito Y, Owada T, Kobayashi M, Watanabe N, Nakajima H.
  • 雑誌名: Acad. Sci. USA. 巻: 110 ページ: 5121-5126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bucillamine-induced yellow nail in Japanese patients with rheumatoid arthritis: two case reports and a review of 33 reported cases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi D, Ikeda K, Kawashima H, Kobayashi Y, Suto A, Nakajima H.
  • 雑誌名: Rheumatol Int. 巻: 33(3) ページ: 793-797
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-25 induces pulmonary arterial remodeling by NKT cell-dependent mechanisms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Hirose K, Takahashi T, Tamachi T, Ikeda K, Tokoyoda K, Nakayama T, Nakajima H
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. 巻: 160 Suppl 1
  • 査読あり
• [雑誌論文] B and T lymphocyte attenuator inhibits LPS-induced endotoxic shock by suppressing Toll-like receptor 4 signaling in innate immune cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Iwata A, Suzuki K, Suto A, Kawashima S, Saito Y, Owada T, Kobayashi M, Watanabe N, Nakajima H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 26 号: 13 ページ: 5121-6
  • DOI: 10.1073/pnas.1222093110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of CRTH2+ CD4+ T cells in IgG4-related lacrimal gland enlargement. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Kagami S-I, Kawashima S, Takahashi K, Ikeda K, Hirose K, Oshitari T, Yamamoto S, Okamoto Y, Nakajima H.
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. 巻: 158 ページ: 42-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-glucan curdlaninduces IL-10-producing CD4+ T cells andinhibits allergic airway inflammation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Hirose K, Iwata A, Takahashi T, Ohkubo A, Tamachi T, Ikeda K Kagami S, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 189 ページ: 5713-5721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical roles of IKK subunits in mast cell degranulation.Int. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi D, Suzuki K, Nakajima H.
  • 雑誌名: Arch. Allergy Immunol. 巻: 158 ページ: 92-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of CRTH2+ CD4+ T cells in immunoglobulin G4-related lacrimal gland enlargement. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Kagami S, Kawashima S, Takahashi K, Ikeda K, Hirose K, Oshitari T, Yamamoto S, Okamoto Y, Nakajima H
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 158 Suppl 1 号: Suppl. 1 ページ: 42-46
  • DOI: 10.1159/000337761
  • 査読あり
• [雑誌論文] beta-glucan Curdlan induces IL-10-producing CD4+T cells and inhibits allergic airway inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Hirose K, Iwata A, Takahashi K, Ohkubo A, Tamachi T, Ikeda K, Kagami S, Nakajima H
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 189 号: 12 ページ: 5713-5721
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201521
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of CRTH2+ CD4+ T cells in IgG4-related lacrimal gland enlargement (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Kagami S-I, Kawashima S, Takahashi K, et al
  • 雑誌名: nt. Arch. Allergy Immunol. 巻: 158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppressor p53 functions as a negative regulator in IgE-mediated mast cell activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Murphy SH, Xia Y, Yokota M, Nakagomi D, Liu F, Verma IM, Nakajima H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 9 ページ: e25412-e25412
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025412
  • 査読あり
• [学会発表] IL-25はNKT細胞を介して肺動脈炎,肺動脈平滑筋増生を誘発する (2012)
  • 著者名/発表者名: 川島沙紀、廣瀬晃一、玉地智宏、鈴木浩太郎、中島裕史
  • 学会等名: 第62回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-29
• [学会発表] Crucialrolesofmastcellsinamurinemodelofpolymyositis (2012)
  • 著者名/発表者名: YokotaM,SuzukiK,TokoyodaT,NakagomiD,NakayamaN,KohsakaH,IwamotoI,NakajimaH
  • 学会等名: 99thAnnualmeetingoftheTheAmericanAssoiciationofImmunologists,
  • 発表場所: Boston,U.S.A.
  • 年月日: 2012-05-06
• [学会発表] IL-22 attenuates IL-25 production by lung epithelial cells and inhibits antigen-induced eosinophilic airway inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Kawashima S, Niwa Y, Iwata A, Kobayashi Y, Kagami S, Suto A, Hirose K, Watanabe N, Nakayama T, Nakajima H
  • 学会等名: 99th Annual meeting of the The American Assoiciation ofImmunologists
  • 発表場所: Boston, U.S.A.
  • 年月日: 2012-05-06
• [学会発表] IL-17ファミリーサイトカインとアレルギー (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島裕史
  • 学会等名: 第62回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギー性気道炎症:最近の話題
  • 著者名/発表者名: 中島裕史
  • 学会等名: 第5回相模原臨床アレルギーセミナー(招待講演)
  • 発表場所: 横浜
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/allergy/kenkyugyouseki.html
• [備考] http://www.m.chiba-u.jp/class/allergy/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/gene/index.html
• [産業財産権] T ヘルパー17 細胞分化の抑制剤 (2012)
  • 発明者名: 中島裕史, 他12名
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権番号: 2012-168518
  • 出願年月日: 2012-07-30
• [産業財産権] 関節リウマチに対する抗ＩＬ－６受容体抗体療法の有効性の予測方法 (2011)
  • 発明者名: 中島裕史、池田 啓、他7名
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権番号: 2011-156921
  • 出願年月日: 2011