新規ユビキチン化阻害剤による線維化制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 23659502
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 八木下 尚子 聖マリアンナ医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40367389)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 滑膜細菌 / シノビオリン / 小胞体関連分解 / 線維化 / 阻害剤 / 滑膜細胞

研究概要

関節リウマチ発症分子であるシノビオリンが肝線維化を制御することが明らかとなり、シノビオリンが線維化疾患の創薬標的となる可能性が考えられた。そこで本研究では、シノビオリン阻害剤による線維化治療法の開発の可能性を探った。
その結果、ユビキチン化阻害剤は、関節炎モデルマウスの発症に対して抑制的効果を示した。さらに、肝線維症モデルにおいてもシノビオリンの阻害活性作用を介して肝障害を抑制した。以上のことからシノビオリンは線維化の進行に関与する因子であり、シノビオリンの酵素活性阻害が、線維化疾患の病態・治療に重要な標的分子であることのPOCができた。このことは今後の創薬開発に大きく貢献するものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Hrd1 suppresses Nrf2-mediated cellular protection during liver cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wu T, Zhao F, Gao B, Tan C, Yagishita N, Nakajima T, Wong PK, Chapman E, Fang D, Zhang DD.
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 28(7) 号: 7 ページ: 708-722
  • DOI: 10.1101/gad.238246.114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Japanese version of the modified ACR preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and the fibromyalgia symptom scale : reliability and validity (2013)
  • 著者名/発表者名: Usui C, Hatta K, Aratani S, Yagishita N, Nishioka K, Kanazawa T, Itoh K, Yamano Y, Nakamura H, Nakajima T, Nishioka K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 23(5) 号: 5 ページ: 846-850
  • DOI: 10.1007/s10165-012-0759-x
  • NAID: 10031201138
  • 査読あり
• [雑誌論文] RING-finger type E3 ubiquitin ligase inhibitors as novel candidates for the treatment of rheumatoid arthritis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N., Aratani S., Leach C., Amano T., Yamano Y., Nakatani K., Nishioka K. and Nakajima T
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Med 巻: 30 号: 6 ページ: 1281-1286
  • DOI: 10.3892/ijmm.2012.1129
  • 査読あり
• [学会発表] 線維筋痛症における疼痛シグナル解析モデルの構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 荒谷聡子、臼井千恵、八木下尚子、西岡健弥、山野嘉久、藤田英俊、伊藤健司、長田賢一、中村郁朗、岡寛、西岡久寿樹、中島利博
  • 学会等名: 日本線維筋痛症学会第4回学術集会
  • 発表場所: 長崎(長崎ブリックホール)
• [学会発表] 線維筋痛症患者における抗VGKC 複合体抗体の測定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山野嘉久、渡邉修、荒谷聡子、八木下尚子、藤田英俊、臼井千恵、西岡健弥、伊藤健司、長田賢一、中村郁朗、岡寛、中島利博、西岡久寿樹
  • 学会等名: 日本線維筋痛症学会第4回学術集会
  • 発表場所: 長崎(長崎ブリックホール)
• [学会発表] 線維筋痛症研究プラットフォームの確立と疼痛シグナル解析モデルの構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島利博、荒谷聡子、臼井千恵、八木下尚子、西岡健弥、山野嘉久、藤田英俊、伊藤健司、長田賢一、中村郁朗、岡寛、西岡久寿樹
  • 学会等名: 日本線維筋痛症学会第4回学術集会
  • 発表場所: 長崎(長崎ブリックホール)
• [学会発表] 線維筋痛症における疼痛シグナル解析モデルの構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 荒谷聡子、他
  • 学会等名: 日本線維筋痛症学会第4回学術集会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
• [学会発表] 線維筋痛症患者における抗VGKC複合体抗体の測定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山野嘉久、他
  • 学会等名: 日本線維筋痛症学会第4回学術集会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
• [学会発表] 線維筋痛症研究プラットフォームの確立と疼痛シグナル解析モデルの構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島利博、他
  • 学会等名: 日本線維筋痛症学会第4回学術集会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
• [学会発表] Importance of E3 ubiquitin ligase Synoviolin in fibrogenesis. Bio-Rheumatology International Congress (BRIC) Tokyo (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N, Hasegawa D, Aratani S, Yamano Y, Nakajima T
  • 学会等名: The 8th GARN Meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan (Hilton Tokyo Bay Hotel)
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] ER stress signaling as a chronic inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N, Aratani S, Yamano Y, Nishioka K, Nakajima T
  • 学会等名: 2nd Tokyo-Shanghai Workshop on Rheumatology 2011
  • 発表場所: Tokyo, Japan (Hilton Tokyo Bay Hotel)
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Importance of E3 ubiquitin ligase Synoviolin in fibrogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N, Hasegawa D, Aratani S, Yamano Y, Nakajima T
  • 学会等名: The 2011 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Chicago, U.S.A.
  • 年月日: 2011-11-08
• [学会発表] シノビオリンから見た関節リウマチの病態研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 八木下尚子、中島利博
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会カレントシンポジウム 「若手研究者が語るリウマチ性疾患の病態とシグナル伝達」
  • 発表場所: 神戸(神戸ポートピアホテル 神戸国際会議場)
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] E3 ユビキチンリガ-ゼシノビオリンの線維化への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 八木下尚子、荒谷聡子、佐藤知雄、藤井亮爾、山野嘉久、西岡久寿樹、中島利博
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸(神戸ポートピアホテル 神戸国際会議場)
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] Importance of E3 ubiquitin ligase Synoviolin in fibrogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N, etal.
  • 学会等名: Bio-Rheumatology International Congress (BRIC) Tokyo:The 8th GARN Meeting(招待講演)
  • 発表場所: Tokyo, Japan (Hilron Tokyo Bay Hotel)
• [学会発表] ER stress signaling as a chronic inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N, etal.
  • 学会等名: 2nd Tokyo-Shanghai Workshop on Rheumatology 2011(招待講演)
  • 発表場所: Tokyo, Japan (Hilron Tokyo Bay Hotel)
• [学会発表] Importance of E3 ubiquitin ligase Synoviolin in fibrogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N, etal.
  • 学会等名: The 2011 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] シノビオリンから見た関節リウマチの病態研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 八木下尚子、他1名
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会カレントシンポジウム「若手研究者が語るリウマチ性疾患の病態とシグナル伝達」(招待講演)
  • 発表場所: 神戸(神戸ポートピアホテル 神戸国際会議場 神戸国際展示場)
• [学会発表] E3ユビキチンリガーゼシノビオリンの線維化への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 八木下尚子、他6名
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸(神戸ポートピアホテル 神戸国際会議場 神戸国際展示場)
• [備考]
  • URL: http://nanchiken.jp/
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター 病因・病態解析部門
  • URL: http://nanchiken.jp/
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター 病因・病態解析部門
  • URL: http://nanchiken.jp/byouin/