顆粒球系細胞の活性酸素産生を負に制御する分子の研究

• 研究課題/領域番号: 23659518
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 森尾 友宏 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (30239628)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 顆粒球 / 活性酸素(ROS) / シグナル伝達 / リン酸化 / Btk / Mal

研究概要

顆粒球系細胞の活性酸素産生を負に制御する分子としてBtk及びBtk会合分子に焦点を当てて検討を行った。ROS産生はNADPHオキシダーゼ複合体によって遂行されるが、Btkが欠如すると、アダプター分子であるMalはPI(3)キナーゼやsrcタイプチロシンキナーゼ(PTK)と形質膜で会合していた。これらのキナーゼはまた過リン酸化し活性化していた。一方健常人の好中球ではBtkはMalと細胞質で会合し、細胞質にとどめる働きをしていた。この研究ではさらに、PTKがBtk不在化で活性化される機序について主としてPTKを負に制御するホスファターゼやCsk,Cbp/PAGに焦点を絞って検討を行った。また細胞膜透過性ペプチドをもつ組換え型Mal(野生型、膜移行型、細胞内滞在型)を作成して、Malの膜移行が好中球のプライミングに決定的な役割を果たしているかを検討した。さらにBtkは好酸球においてもその過剰なROS産生を抑制していることを明らかにし、現在はさらにマスト細胞などにおいて検討を進めている。またBtkと同様にTecfamilykinaseであるItkについてもT細胞でのROS産生制御について検討を開始できた。本研究ではBtk及びMalが顆粒球系においてのROS過剰産生を制御する分子であることを明らかにした。また今までの検討からMalを細胞内にとどめておくことにより、プライミングを抑制できることが明らかになりつつある。この結果は、敗血症など過剰なプライミング刺激が入っている状態では、細胞内滞在型Malがその過剰反応抑制に作用する可能性があることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Am80, a retinoic acid receptor agonist, ameliorates murine vasculitis through the suppression of neutrophil migration and activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyabe C, Miyabe Y, Miura NN, Takahashi K, Terashima Y, Morio T, Yamagata N, Ohno N, Shudo K, Suzuki J-I, Isobe M, Matsuhima K, Tsuboi R, Miyasaka N, and Nanki T
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatism 巻: 65 ページ: 503-512
• [雑誌論文] Amelioration of neurodegenerative diseases by cell death-induced cytoplasmic delivery ofhumanin (2013)
  • 著者名/発表者名: Park TY, Kim SH, Shin YC, Lee NH, Lee RK, Shim JH, Glimcher LH, Mook-Jung I, Cheong E, Kim WK, Honda F, Morio T, LimJS, Lee SK
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 166 ページ: 307-315
• [雑誌論文] Am80, a retinoic acid receptor agonist, ameliorates murine vasculitis through the suppression of neutrophil migration and activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyabe C, Miyabe Y, Miura NN, Takahashi K, Terashima Y, Toda E, Honda F, Morio T, Yamagata N, Ohno N, Shudo K, Suzuki J, Isobe M, Matsushima K, Tsuboi R, Miyasaka N, Nanki T
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatism. 巻: 65 ページ: 503-512
  • DOI: 10.1002/art.37784
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent mitral valve regurgitation with neutrophil infiltration in a patient with multiple aseptic abscesses (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda S, Nanki T, Morio T, Hasegawa H, Koike R, Miyasaka N
  • 雑誌名: Mod Rheumatol
• [雑誌論文] Btk negatively regulates ROS production and stimulation-induced apoptosis in human neutrophils (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda F, Kano H, Kanegane H, Nonoyama S, Kim E-S, Lee S-K, Takagi M, Mizutani S, Morio T
  • 雑誌名: Nature Immunol 巻: 13 ページ: 369-378
• [雑誌論文] Impaired cell adhesion, apoptosis, and signaling in WASP-gene disrupted Nalm-6 pre-B cells and recovery of cell adhesion using a transducible form of WASp (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Iiizumi S, Kim E-S, Honda F, Lee S-K, Adachi N, Koyama H, Mizutani S, Morio T
  • 雑誌名: Int. J.Hematol 巻: 95 ページ: 299-310
  • NAID: 10030551947
• [雑誌論文] Btk negatively regulates ROS production and stimulation-induced apoptosis in human neutrophils. (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda F, Kanegane H, et al
  • 雑誌名: Nature Immunol. 巻: 13 ページ: 369-378
  • DOI: 10.1038/ni.2234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alleviation of rheumatoid arthritis by cell-transducible methotrexate upon transcutaneous delivery. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee SW, Kim JH, Park MC, Park YB, Chae WJ, Morio T, Lee DH, Yang SH, Lee SK, Lee SK, Lee SK.
  • 雑誌名: Biomaterials. 巻: 33 ページ: 1563-72
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2011.10.079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transducible form of p47phox and p67phox compensate for defective NADPH oxidase activity in neutrophils of patients with chronic granulomatous disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda F, Hane Y, Toma T, Yachie A, Kim E-S, Lee S-K, Takagi M, Mizutani S, Morio T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Comm. 巻: 417 ページ: 162-168
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.11.077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alleviation of rheumatoid arthritis by cell-transducible methotrexate upon transcutaneous delivery. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee SW, Kim JH, Park MC, Park YB, Chae WJ, Morio T, Lee DH, Yang SH, Lee SK, Lee SK, Lee SK.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 33 ページ: 1563-7
• [学会発表] Btk is a critical gatekeeper of neutrophil responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Morio T
  • 学会等名: Medical Immunology World Initiative (MIWI) projects
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-05-22
• [学会発表] Primary Immunodeficiencies due the Defect in Signaling Molecules (2012)
  • 著者名/発表者名: Morio T
  • 学会等名: 2012 KSMCB Annual Meeting
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] An old and new regulator of ROS production in neutrophils (2012)
  • 著者名/発表者名: Morio T
  • 学会等名: Seminar of Brain Korea 21 Project for Functional Foodsand Nutrigenomics
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] 先天性免疫不全症の病態解析,およびタンパク導入法を用いた治療法の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 尾崎富美子、狩野博嗣、金兼弘和、野々山恵章、Sang-Kyou Lee、高木正稔、水谷修紀、森尾友宏
  • 学会等名: 第40回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Primary Immunodeficiencies due the Defect in Signaling Molecules. (2012)
  • 著者名/発表者名: T Morio.
  • 学会等名: 2012 KSMCB Annual Meeting.
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] 分類不能型免疫不全症の病態解明へのアプローチ (2011)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第39回日本臨床免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 先天性免疫不全症および血液系腫瘍において診断の手がかりとなる皮膚病変と、診断への道筋
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第36回日本小児皮膚科学会学術大会
  • 発表場所: 前橋市