先天性大脳白質形成不全症を引き起こす分子機序とゲノム脆弱性の解明

• 研究課題/領域番号: 23659531
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 井上 健 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第二部, 室長 (30392418)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 小児神経学 / 神経遺伝学 / ゲノム病 / 脳神経疾患 / アレイCGH / ペリツェウス・メルツバッ ハ病 / 国際情報交流 / ペリツェウス・メルツバッハ病

研究概要

Pelizaeus-Merzbacher病(PMD)は、中枢神経系の髄鞘形成不全を特徴とする遺伝性難治性神経疾患である。PLP1遺伝子のゲノム重複がPMDの最も頻度の高い遺伝子変異であるが、なぜPLP1遺伝子にゲノム重複変異が高頻度におこるのか、その機序については不明である。我々は、PLP1ゲノム領域に構造変化がおこりやすい構造的な脆弱性があるからではないかと仮説した。そこで本研究では、多数のPLP1重複のDNA検体を用いて、ゲノム異常の構造を高解像度で解析することにより、PLP1重複がおこる共通の機序を明らかにすることにより、この仮説を検証した。我々はカスタム高密度オリゴCGHアレイを用いて、PLP1遺伝子重複によるPMD症例約70例の微小ゲノム構造変化領域の高解像度ゲノム解析を行った。すべての症例にPLP1領域の重複を確認した。重複するゲノム領域の大きさは、それぞれ症例ごとに異なり、組み換え断端の位置も症例ごとに異なっていた。共通の断端は近位端、遠位端ともに存在しなかった。しかし、遠位端は数十Kbに渡るsegmental duplicationの多い領域に集積する傾向があった。複数の症例で重複が一部、中断している、あるいは3重複になっている症例が存在し、これらの症例には複雑な組換え機序が関与することが示唆された。今後、これらの症例の組換え断端を塩基配列レベルで解明する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Correlation between multiple ret mutations and severity of hirschsprung's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Doi T, Inoue K, Okawada M, Lane GJ, Yamataka A, Akazawa C
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int 巻: 29(2) ページ: 157-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of molecular chaperones from the endoplasmic reticulum and fragmentation of the Golgi apparatus associated with pathogenesis in Pelizaeus-Merzbacher disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Numata Y, Morimura T, Nakamura S, Hirano E, Kure S, Goto YI, Inoue K
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288(11) ページ: 7451-7466
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性大脳白質形成不全症:ゲノム解析から診断、治療への取り組み (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上健,岩城明子,黒澤健司,高梨潤一,出口貴美子,山本俊至,小坂仁
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 45(2) ページ: 122-126
  • NAID: 10031156273
• [雑誌論文] Correlation between multiple ret mutations and severity of hirschsprung’s disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii K 他６名
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int 巻: 29 号: 2 ページ: 157-163
  • DOI: 10.1007/s00383-012-3196-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of molecular chaperones from the endoplasmic reticulum and fragmentation of the Golgi apparatus associated with pathogenesis in Pelizaeus-Merzbacher disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Numata Y, Morimura T, Nakamura S, Hirano E, Kure S, Goto YI, Inoue, K.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288 号: 11 ページ: 7451-7466
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.435388
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性大脳白質形成不全症：ゲノム解析から診断、治療への取り組み (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上 健 他６名
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 45 ページ: 122-126
  • NAID: 10031156273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain N-acetylaspartate is increased in mice with hypomyelination (2012)
  • 著者名/発表者名: Takanashi J, Saito S, Aoki I, Barkovich J, Itoh Y, Inoue K.
  • 雑誌名: J Magn Reson Imaging 巻: 35 号: 2 ページ: 418-425
  • DOI: 10.1002/jmri.22817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of curcumin in a mouse model of Pelizaeus-Merzbacher disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu L-H, Morimura T, Numata Y, Yamamoto R, Inoue N, Antalfy B, Goto Y, Deguchi K, Osaka H, Inoue K
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 106 ページ: 108-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of curcumin in a mouse model of Pelizaeus-Merzbacher disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu L-H, Morimura T, Numata Y, Yamamoto R, Inoue N, Antalfy B, Goto Y, Deguchi K, Osaka H, Inoue K.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 106 号: 1 ページ: 108-114
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patient-derived iPS cells for unveiling the molecular pathology of Pelizaeus-Merzbacher disease: a commentary on 'Reduced PLP1 expression in induced pluripotent stem cells derived from a Pelizaeus-Merzbacher disease patient with a partial PLP1 duplication' (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue K
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57 号: 9 ページ: 553-554
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.85
  • NAID: 10031056768
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies HLA-DP as a susceptibility gene for pediatric asthma in Asian populations (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi E, 他33名
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 7 号: 7 ページ: e1002171-e1002171
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in POLR3A and POLR3B encoding RNA Polymerase III subunits cause an autosomal-recessive hypomyelinating leukoencephalopathy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H. et al.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 89 号: 5 ページ: 644-651
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性大脳白質形成不全症: Pelizaeus-Merzbacher 病とその類縁 疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上健,岩城明子,黒澤健司,高梨潤一,出口貴美子,山本俊至,小坂仁
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 43(6) ページ: 435-442
  • NAID: 10030290993
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性大脳白質形成不全症：Pelizaeus-Merzbacher病とその類縁疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上 健 他６名
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 43 ページ: 435-442
  • NAID: 10030290993
  • 査読あり
• [学会発表] Treating Pelizaeus-Merzbacher disease with clinically applicable compounds, curumin and chloroquine: preclinical studies (2012)
  • 著者名/発表者名: Ken Inoue, Toshifumi Morimura, Yurika Numata, Li-Hua Yu, Leo Gotoh, Ryoko Yamamoto, Naoko Inoue, Barbara Antalfy, Kimiko Deguchi, Hitoshi Osaka, Yu-ichi Goto
  • 学会等名: 62^nd Annual meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2012-11-08
• [学会発表] Pelizaeus-Merzbacher 病の治療法開発への試み (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、守村敏史、沼田有里佳、Li-Hua Yu、後藤玲央、山本良子、井上直子、出 口貴美子、小坂 仁、後藤雄一
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京(京王プラザホテル)
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] Toward the therapeutic intervention for hypomyelinating disorders in the CNS: Pelizaeus-Merzbacher disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Ken Inoue, Toshifumi Morimura, Yurika Numata, Li-Hua Yu, Leo Gotoh, Ryoko Yamamoto, Naoko Inoue, Yu-ichi Goto
  • 学会等名: 2^nd Joint symposium between MPI and NCNP
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2012-10-04
• [学会発表] 小胞体ストレス型Pelizaeus-Merzbacher 病に対する抗マラリア薬であるクロロキンの応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 守村 敏史、沼田 有里佳、有馬 恵里子、後藤 玲央、後藤 雄一、井上 健
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋(名古屋国際会議場)
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 小胞体ストレス関連疾患(Pelizaeus-Merzbacher 病)における、小胞体からのシャペロンの排除 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沼田 有里佳、守村 敏史、有馬 恵里子、後藤 雄一、井上 健
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋(名古屋国際会議場)
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] Epidemiological and molecular diagnostic landscape of Pelizaeus- Merzbacher disease and associated disorders in Japan: a nation-wide survey (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Numata Y, Iwaki A, Kurosawa K, Takanashi J, Deguchi K, Yamamoto T, Osaka H
  • 学会等名: 22nd Meeting of the European Neurological Society
  • 発表場所: Prague, Czech
  • 年月日: 2012-06-11
• [学会発表] 複合型神経堤症候群PCWH:Tg マウスによる疾患モデルの作成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上健、後藤雄一
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] PLP1 部分欠失によるX連鎖性不完全優性痙性対麻痺の1 家系:PLP1null 変異の臨床的特異性について (2012)
  • 著者名/発表者名: 松藤まゆみ、中村紀子、友納優子、井上 貴仁、井上 健、小坂仁、黒澤健司、宇都 宮英綱、高嶋幸男
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] 先天性大脳白質形成不全症:ゲノム解析から診断、治療への取り組みシンポジウム「先天性大脳白質形成不全症-疾患概念の確立から、病態解析・治療的展開まで-」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上 健,岩城明子,黒澤健司,高梨潤 一,出口貴美子,山本俊至,小坂 仁
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] 白質形成不全症の臨床症状と分子病態シンポジウム「先天性大脳白質形成不全症-疾患概念の確立から、病態解析・治療的展開まで-」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小坂 仁、井上 健、才津浩智
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] 超早産児の虚血性脳傷害モデルマウスを用いた解析;第3報 (2012)
  • 著者名/発表者名: 出口貴美子、久保健一郎、仲嶋一範、井 上 健
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2012-05-18
• [学会発表] 軽症型Pelizaeus-Merzbacher 病の分子病態:患者の皮膚由来の線維芽細胞、iPS 細胞による病態解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沼田 有里佳、涌澤 圭介、植松 貢、大 沼 晃、後藤 雄一、井上 健
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2012-05-17
• [学会発表] フレームシフト変異 によるPLP1mRNA の不安定化:軽症型 Pelizaeus-Merzbacher 病の分子病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 沼田 有里佳、守村 敏史、畠山英之、横 田睦美、後藤 雄一、涌澤 圭介、植松 貢、大沼 晃、井上 健
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] 先天性大脳白質形成不全症の統合的研究の推進 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、岩城明子、黒澤健司、高梨潤 一、出口貴美子、山本俊至、小坂 仁
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] Pelizaeus-Merzbacherlike- disease におけるGJC2プロモータ ー変異の分子病態解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 後藤玲央、小坂 仁、新保裕子、後藤雄 一、井上 健
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] A comprehensive nation-wide epidemiological survey for Pelizaeus- Merzbacher disease and associated disorders in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Numata Y, Ohkubo T, Arima E, Iwaki A, Kurosawa K, Takanashi J, Deguchi K, Yamamoto T, Osaka H
  • 学会等名: 12th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2011-10-13
• [学会発表] 小胞体ストレスを標的としたPelizaeus-Merzbacher病に対する治療薬の確立 (2011)
  • 著者名/発表者名: 守村敏史, 沼田由里佳, 有馬恵里子, 後藤雄一, 井上 健
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] 全国実態調査による先天性大脳白質形成不全症の疫学的研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 沼田有里佳、岩城明子、小坂 仁、黒澤 健司、高梨潤一、山本俊至、出口貴美子、井上 健
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] 新たな超早産児の虚血性脳傷害モデルマウスを用いた解析(続報) (2011)
  • 著者名/発表者名: 出口貴美子、久保健一郎、仲島一範、井上 健
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] 先天性大脳白質形成不全症の診断基準と疾患分類の作成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上 健,岩城明子,黒澤健司,高梨潤 一,出口貴美子,山本俊至,小坂 仁
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-05-26
• [学会発表] A SOX10 binding site mutation in GJC2 promoter causes Pelizaeus-Merzbacher-like disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Osaka H, Nezu A, Saitsu H, Kurosawa K, Matsumoto N, Inoue K
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-05-26
• [学会発表] A comprehensive nation-wide epidemiological survey for Pelizaeus-Merzbacher disease and associated disorders in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue K 他
  • 学会等名: 12th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Montreal Convention Centre, Montreal, Canada
• [学会発表] Pelizaeus-Merzbacher-like-disease におけるGJC２プロモーター変異の分子病態解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 後藤玲央 他
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会総会
  • 発表場所: 千葉、幕張メッセ
• [学会発表] 先天性大脳白質形成不全症の統合的研究の推進 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上 健 他
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会総会
  • 発表場所: 千葉、幕張メッセ
• [学会発表] 小胞体ストレスを標的とした Pelizaeus-Merzbacher 病に対する治療薬の確立 (2011)
  • 著者名/発表者名: 守村 敏史 他
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
• [学会発表] フレームシフト変異によるPLP1mRNAの不安定化：軽症型Pelizaeus-Merzbacher病の分子病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 沼田 有里佳 他
  • 学会等名: 第56回日本人類遺伝学会総会
  • 発表場所: 千葉、幕張メッセ
• [学会発表] Epidemiological and molecular diagnostic landscape of Pelizaeus-Merzbacher disease and associated disorders in Japan: a nation-wide survey.
  • 著者名/発表者名: Inoue K 他
  • 学会等名: 22nd Meeting of the European Neurological Society
  • 発表場所: Prague, Czech
• [学会発表] Treating Pelizaeus-Merzbacher disease with clinically applicable compounds, curumin and chloroquine: preclinical studies
  • 著者名/発表者名: Inoue K 他
  • 学会等名: 62nd Annual meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] 複合型神経堤症候群PCWH：Tgマウスによる疾患モデルの作成
  • 著者名/発表者名: 井上 健 他
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
• [学会発表] 超早産児の虚血性脳傷害モデルマウスを用いた解析；第３報
  • 著者名/発表者名: 出口貴美子 他
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
• [学会発表] 軽症型Pelizaeus-Merzbacher病の分子病態：患者の皮膚由来の線維芽細胞、iPS細胞による病態解析
  • 著者名/発表者名: 沼田 有里佳 他
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
• [学会発表] PLP1部分欠失によるX連鎖性不完全優性痙性対麻痺の1家系：PLP1null変異の臨床的特異性について
  • 著者名/発表者名: 松藤まゆみ 他
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
• [学会発表] 小胞体ストレス関連疾患（Pelizaeus-Merzbacher病）における、小胞体からのシャペロンの排除
  • 著者名/発表者名: 沼田 有里佳 他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
• [学会発表] 小胞体ストレス型Pelizaeus-Merzbacher病に対する抗マラリア薬であるクロロキンの応用
  • 著者名/発表者名: 守村 敏史 他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
• [学会発表] Pelizaeus-Merzbacher病の治療法開発への試み
  • 著者名/発表者名: 井上 健 他
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
• [学会発表] 先天性大脳白質形成不全症：ゲノム解析から診断、治療への取り組み
  • 著者名/発表者名: 井上 健 他
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 白質形成不全症の臨床症状と分子病態
  • 著者名/発表者名: 小坂 仁 他
  • 学会等名: 第54回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性大脳白質形成不全症の診断基準と疾患分類の作成
  • 著者名/発表者名: 井上 健 他
  • 学会等名: 第５３回日本小児神経学会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
• [学会発表] A SOX10 binding site mutation in GJC2 promoter causes Pelizaeus-Merzbacher-like disease.
  • 著者名/発表者名: Osaka H 他
  • 学会等名: 第５３回日本小児神経学会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
• [図書] 先天性大脳白質形成不全症、新領域別症 候群シリーズNo.20「先天代謝異常症候 群(下)―病因・病態研究,診断・治療 の進歩―」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、小坂 仁
  • 出版者: 日本臨牀社,編集 遠藤文夫
• [図書] 先天性大脳白質形成不全症 「先天代謝異常症（下）―病因・病態研究，診断・治療の進歩―」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上 健 他
  • 出版者: 日本臨牀社
• [備考]
  • URL: http://kcmc.jp/pmd/index.html