MDM4-p53相互作用を分子標的とした革新的ながん治療製剤の探索

• 研究課題/領域番号: 23659658
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
• 研究分担者: 古畑 智久 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (80359992)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: p53 / MDM4 / 癌 / 分子標的

研究概要

p53経路の不活性化はヒトの発がん機構に共通に見られる特徴であり、p53経路のがん遺伝子MDM4による負の制御を阻害することは、p53経路の再活性化につなかる。本研究は、MDM4-p53結合を競合的阻害する新規の標的分子を探索する目的とする。本研究では12-merペプチドのファーファージディスプレイ ライブラリーを利用して1次スクリーニングを行い、p53-MDM4結合を阻害する新規のペプチドを探索した。その構造にもとづき、より高親和性を有することが予測されるペプチドを複数合成し、MDM4-p53結合を阻害する標的ペプチドを単離した。

研究成果

• [雑誌論文] Methylation of a panel of microRNA genes is a novel biomarker for detection of bladder cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Suzuki H, Nojima M, Kitamura H, Yamamoto E, Maruyama R, Ashida M, Hatahira T, Kai M, Masumori N, Tokino T, Imai K, Tsukamoto T, Toyota M
  • 雑誌名: Eur Urol 巻: 63 号: 6 ページ: 1091-1100
  • DOI: 10.1016/j.eururo.2012.11.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methyltransferase 1 is essential for initiation of the colon cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita R,Hirohashi Y,Suzuki H, et al
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Pathology 巻: 94 号: 2 ページ: 322-329
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2012.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation of a panel of microRNA genes is a novel biomarker for detection of bladder cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T et al
  • 雑誌名: Eur Urol 巻: VOL. 63 ページ: 1091-1100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic vulnerability to LINE-1 hypermethylation is a potential determinant of the clinicogenetic features of multiple myeloma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nojima M, Suzuki H, Yasui H, Maruyama R, Yamamoto E, Ashida M, Itagaki M, Asaoku H, Ikeda H, Hayashi T, Imai K, Mori M, Tokino T, Ishida T, Toyota M, Shinomura Y
  • 雑誌名: Genome Medicine 巻: (印刷中) 号: 12
  • DOI: 10.1186/gm402
  • 査読あり
• [雑誌論文] CLCA2, a target of the p53 family, negatively regulates cancer cell migration and invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Sugisaka J, Maruyama R, Sugisaka J, Tamura M, Sugisaka J, Suzuki H, Idogawa M, Shinomura Y, Tokino T
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther 巻: 13 号: 14 ページ: 1512-1521
  • DOI: 10.4161/cbt.22280
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel approach to cancer treatment using structural hybrids of the p53 gene family. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Oshima Y, Koyama R, Tamura M, Kashima L, Idogawa M, Yamashita T, Toyota M, Imai K, Shinomura Y, Tokino T.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 19 号: 11 ページ: 749-56
  • DOI: 10.1038/cgt.2012.51
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHFR regulates the mitotic checkpoint by targeting PARP-1 for ubiquitination and degradation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kashima, L., Idogawa, M., Mita, H., Shitashige, M., Yamada, T., Ogi, K., Suzuki, H., Toyota, M., Ariga, H., Sasaki, Y., Tokino, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 号: 16 ページ: 12975-12984
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.321828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of miR-196a and HOTAIR drive malignant character in gastrointestinal stromal tumors (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Niinuma
  • 雑誌名: Cancer research 巻: 72 号: 5 ページ: 1126-36
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-1803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Dissection of Premalignant Colorectal Lesions Reveals Early Onset of the CpG Island Methylator Phenotype. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Suzuki H, Yamano HO
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 181(5) 号: 5 ページ: 1847-61
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.08.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Methylation of RASGRF1 Is Associated with an Epigenetic Field Defect and Increased Risk of Gastric Cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takamaru H, Yamamoto E, Suzuki H.
  • 雑誌名: Cancer Prev Res (Phila) 巻: 5(10) 号: 10 ページ: 2012-2012
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-12-0056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock enhances the expression of cytotoxic granule proteins and augments the activities of tumor-associated antigen-specific cytotoxic T lymphocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Torigoe T, Tamura Y, Kanaseki T, Tsukahara T, Sasaki Y, Kameshima H, Tsuruma T, Hirata K, Tokino T, Hirohashi Y, Sato N
  • 雑誌名: Cell Stress Chaperones 巻: 17 号: 6 ページ: 757-763
  • DOI: 10.1007/s12192-012-0348-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of DNA methylation identifies novel cancer-related genes in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Shitani M, Sasaki S, Akutsu N, Takagi H, Suzuki H, Nojima M, Yamamoto H, Tokino T, Hirata K, Imai K, Toyota M, Shinomura Y
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: 33 号: 5 ページ: 1307-1317
  • DOI: 10.1007/s13277-012-0378-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHFR regulates the mitotic checkpoint by targeting PARP-1 for ubiquitination and degradation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kashima L et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: VOL. 287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of miR-196a and HOTAIR drive malignant character in gastrointestinal stromal tumors (2012)
  • 著者名/発表者名: Niinuma T et al
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: VOL. 72 ページ: 1126-1136
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53 negatively regulates the hepatoma growth factor HDGF (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Negishi H, Idogawa M, Yokota I, Koyama R, Kusano M, Suzuki H, Fujita M, Maruyama R, Toyota M, Saito T, Tokino T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 号: 22 ページ: 7038-47
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-1053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide profiling of chromatin signatures reveals epigenetic regulation of microRNA genes in colorectal cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 号: 17 ページ: 5646-5658
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-1076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cystein-rich intestinal protein 2 (CRIP2) acts as a repressor of NFkB-mediated pro-angiogenic cytokins transcription to suppress tumorigenesis and angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Cheung, K.L., 7名略, Suzuki, T., 4名略
  • 雑誌名: Proceeding of National Academy of Science USA 巻: 108 号: 20 ページ: 8390-8395
  • DOI: 10.1073/pnas.1101747108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic alteration of DNA in mucosal wash fluid predicts invasiveness of colorectal tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Seiko Kamimae
  • 雑誌名: Cancer prevention research 巻: 4 号: 5 ページ: 674-83
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-10-0214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor 165b expression in stromal cells and colorectal cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tayama M, Furuhata T, Inafuku Y, Okita K, Nishidate T, Mizuguchi T, Kimura Y, Hirata K
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 17 号: 44 ページ: 4867-4874
  • DOI: 10.3748/wjg.v17.i44.4867
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53 negatively regulates the hepatoma growth factor HDGF (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y et al
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: VOL. 71 ページ: 7038-7047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cysteine-rich intestinal protein 2 (CRIP2) acts as a repressor of NF-kappaB-mediated proangiogenic cytokine transcription to suppress tumorigenesis and angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Cheung AK et al
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: VOL. 108 ページ: 8390-8395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide profiling of chromatin signatures reveals epigenetic regulation of MicroRNA genes in colorectal cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H et al
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: VOL. 71 ページ: 5646-5658
  • 査読あり
• [学会発表] p53研究の新展開 (2012)
  • 著者名/発表者名: 時野 隆至
  • 学会等名: 第７１回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育文化会館（札幌）
• [学会発表] Identification of novel p53 target genes by ChIP-Seq and mRNA expression analysis combined with genome-wide p53-binding motif analysis in silico. (2011)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M, (Tokino T)
  • 学会等名: American Association of Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2011-04-03
• [学会発表] Apoptosis induction in cancer cells by the simultaneous transduction of p53 and artificial miRNAs based on the screening of genome-wide shRNA library (2011)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M, (Tokino T)
  • 学会等名: American Association of Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2011-04-03
• [学会発表] The functional relationship between CHFR and PARP-1 controls the antephase checkpoint and tumor development (2011)
  • 著者名/発表者名: Kashima L, (Tokino T)
  • 学会等名: American Association of Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2011-04-03
• [学会発表] A comprehensive analysis to screen for epigenetically silenced miRNA genes in colorectal cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, (Tokino T)
  • 学会等名: American Association of Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2011-04-03
• [備考] ホームページ
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canmol/
• [産業財産権] p53キメラ遺伝子を含む抗腫〓剤 (2012)
  • 発明者名: 時野隆至、佐々木泰史、井戸川雅史
  • 権利者名: 札幌医科大学
  • 出願年月日: 2012-08-27
• [産業財産権] p53キメラ遺伝子を含む抗腫瘍剤 (2012)
  • 発明者名: 時野 隆至
  • 権利者名: 札幌医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-187062
  • 出願年月日: 2012-08-27