脳外傷急性期の治療法開発

• 研究課題/領域番号: 23659687
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 西堀 正洋 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (50135943)
• 研究分担者: 劉 克約 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (40432637) ; 和氣 秀徳 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (60570520)
• 研究協力者: 大熊 佑 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 博士課程院生
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 脳外傷 / 血液-脳関門 / HMGB1 / 脳浮腫 / 抗体医薬

研究概要

High mobility group box-1(HMGB1)は、組織障害に由来する炎症惹起物質として、今大きな注目を集めている。研究者は、これまで取り組んできた脳虚血や脳血管攣縮に対する抗 HMGB1抗体の治療効果に大きなヒントを得て、現在治療法のない交通事故や転落事故後の脳外傷に対する抗体治療の応用について検討した。 その結果、ラットの脳外傷後に局所の神経細胞の核から細胞外へと HMGB1 が放出されること、HMGB1 の活性を抗 HMGB1 抗体の投与で中和すると、血管-脳関門の破綻が抑制され、脳浮腫を著明に抑制できることを実験的に証明した。抗 HMGB1 抗体による脳外傷治療は有望である。

研究成果

• [雑誌論文] Role of cell-cell interactions in high mobility group box 1 cytokine activity in human peripheral blood mononuclear cells and mouse splenocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohka Takahashi H, Sadamori H, Liu K, Wake H, Mori S, Yoshino T, Yamamoto Y, Yamamoto H, Nishibori M
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 701(1-3) 号: 1-3 ページ: 194-202
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.11.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-high mobility group box-1 antibody therapy for traumatic brain injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuma Y, Liu K, Wake H, Zhang J, Maruo T, Date I, Yoshino T, Ohtsuka A, Otani N, Tomura S, Shima K, Yamamoto Y, Yamamoto H, Takahashi H K, Mori S, Nishibori M
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 72 号: 3 ページ: 373-384
  • DOI: 10.1002/ana.23602
  • NAID: 130004427993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxiredoxin family proteins are key initiators of post-ischemic inflammation in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Shichita T
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 号: 6 ページ: 911-917
  • DOI: 10.1038/nm.2749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxiredoxin family proteins are key initiators of post-ischemic inflammation in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Shichida T., Hasegawa E., Takahashi H., Mori S., Nishibori M. , Kuroda K., Miyake K., Akira S., Yoshimura A. et al.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-High Mobility Group Box-1 Antibody Therapy for Traumatic Brain Injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuma Y., Liu K., Wake H., Zhang J., Maruo T., Date I., Yoshio T., Ohtsuka A., Otani N., Tomura S., Shima K., Yamamoto Y., Yamamoto H., Takahashi H., Mori S.,Nishibori M
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: in press
  • NAID: 130004427993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene Expression and Localization of High-mobility Group Box Chromosomal Protein-1 (HMGB-1) in Human Osteoarthritic Cartilage (2011)
  • 著者名/発表者名: Terada S., Yoshida A., Nasu Y., Mori S.,Tomono Y., Tanaka M., Takahashi H., Nishibori M.,Ozaki T., Nishida K
  • 雑誌名: Acta Med. Okayama 巻: 65(6) ページ: 369-377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deleterious Role of Anti-high Mobility Group Box 1 Monoclonal Antibody in Retinal Ischemia- reperfusion Injury. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yang H, Hirooka K, Liu Y, Fujita T, Fukuda K, Nakamutra T, Itano T, Zhang J, Nishibori M, Shiraga F
  • 雑誌名: Current Eye Research 巻: 36(11) ページ: 1037-1046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-high Mobility Group Box-1 Monoclonal Antibody Protects the Blood-Brain Barrier from Ischemia-Induced Disruption in Rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Takahashi HK, Liu K, Wake K, Liu R, Maruo T, Date I, Yoshino T, Ohtsuka A, Mori S, Nishibori M.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 42(5) ページ: 1420-1428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bobik A. High-Mobility Group Box Protein 1 Neutralization Reduces Development of Diet-Induced Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Deficient Mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanellakis P, Agrotis A, Kyaw TS, Koulis C, Ahrens I, Mori S, Takahashi HK, Liu K, Peter K, Nishibori M
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 32(2) ページ: 313-319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of the infarct size by simultaneous administration of l-histidine and diphenhydramine in ischaemic rat brains. (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi N, Liu K, Ninomiya K, Matsuoka E, Motoki A, Irisawa Y, Nishibori M
  • 雑誌名: Resuscitation 巻: 82(2) ページ: 219-221
  • 査読あり
• [学会発表] 外傷性脳傷害に対する抗 High Mobility Group Box-1(HMGB-1)抗体治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大熊佑
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] ヒト PBMC、マウス脾臓細胞における HMGB1 活性が及ぼす細胞間相互作用の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大島佳奈
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] 外傷性脳傷害に対する抗 HMGB1 抗体治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大熊佑
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] ピルカルピンで誘発癲癇モデルにおける抗HMGB1 単クローン抗体の効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 劉克約
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] 血管内アプローチを用いた低侵襲サル中大脳動脈閉塞モデルの作製法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大熊佑
  • 学会等名: 第38回日本脳卒中学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] ラット坐骨神経部分結紮によって骨髄後角で増加する High mobility group box 1 は神経因性疼痛を維持させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村庸輝
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] 外傷性脳傷害に対する抗 high mobility group box-1 (HMGB-1)抗体治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大熊佑
  • 学会等名: 第37回日本脳神経外傷学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2013-03-08
• [学会発表] 抗HMGB1 抗体による脳外傷の治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋
  • 学会等名: 第3回HMGB1 シンポジウム
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2013-02-28
• [学会発表] 抗 high mobility group box-1 (HMGB1)抗体の頭部外傷モデルにおける神経保護効果の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大熊佑
  • 学会等名: 第18回日本脳神経外科救急学会
  • 発表場所: 弘前
  • 年月日: 2013-02-09
• [学会発表] 血管内アプローチを用いた低侵襲サル中大脳動脈閉塞モデルの作製法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大熊佑
  • 学会等名: 血管内アプローチを用いた低侵襲サル中大脳動脈閉塞モデルの作製法
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-11-16
• [学会発表] HMGB1誘導性のヒト単球の活性化に対するヒスタミンの効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大島佳奈
  • 学会等名: 第16回日本ヒスタミン学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Anti-high mobility group box-1 antibody therapy for traumatic brain injury (2012)
  • 著者名/発表者名: 大熊佑
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2012-10-16
• [学会発表] 頭部外傷モデルを用いた抗High Mobiliyt Group Box-1(HMGB1)抗体の神経保護効果の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大熊佑
  • 学会等名: 第13回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 抗 HMGB1 単クローン抗体によるラット頭部外傷モデルの治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大熊佑
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] HMGB1 を標的とする脳血管疾患の抗体治療法開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋
  • 学会等名: 第22回脳血管シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-09-08
• [学会発表] 抗High Mobility Group Box-1抗体による脳梗塞、脳外傷、脳血管攣縮治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム 2012
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-08-30
• [学会発表] 抗HMGB1 抗体の臨床応用と創薬プラットフォーム構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋
  • 学会等名: イノベーション研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-08-02
• [学会発表] 頭部外傷モデルを用いた抗 HMGB1抗体の神経保護効果の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大熊佑
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 炎症性サイトカインHMGB1をターゲットにした新規脳梗塞治療抗体-抗体治療の展開. (2012)
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋
  • 学会等名: 平成23年度バイオビジネスアワードJAPAN
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 虚血時脳神経細胞内HMGB1は、核からペルオキシソーム/ミトコンドリアに移動する (2012)
  • 著者名/発表者名: 福安悠介，劉克約，和氣秀徳，西村義人，勅使川原匡，西堀正洋
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 虚血時のBBB透過性亢進を濾出したEvans blue/Albuminの追跡検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 劉克約，張継勇,和氣秀徳，勅使川原匡，高橋英夫，森秀治，西堀正洋
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 高ヒスチジン糖タンパク質はHMGB1-ヘパリン複合体誘導血管新生を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 和氣秀徳，森秀治，高橋英夫，劉克約，勅使川原匡，西堀正洋
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ラットリンパ節細胞を用いた抗AGEモノクローナル抗体の作製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森岡祐太，友野靖子，和氣秀徳，劉克約，勅使川原匡，高橋英夫，森秀治，西堀正洋
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] マクロファージによるAdvanced glycation end product (AGE)の細胞内取り込み (2012)
  • 著者名/発表者名: (13)周京秀，渋谷恵，和氣秀徳，劉克約，森岡祐太，岡村舞，森秀治，西堀正洋
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] AGE-2 and AGE-3 induce monocyte activation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kohka Takahashi, Shuji Mori, Atsuko Niwa, Masaki Tabuchi, Kyoko Nakamura, Kana Ohshima, Masahiro Nishibori，
  • 学会等名: 第19回国際マクロファージ分子細胞生物学シンポジウム合同開催国際会議・第76回日本インターフェロン・サイトカイン学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 抗体医薬による血管疾患治療と創薬プラットホーム (2011)
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋
  • 学会等名: 岡山脳研究セミナー
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 抗HMGB1抗体は脳虚血誘発性の血液-脳関門破綻を防ぐ (2011)
  • 著者名/発表者名: 劉克約，張 継勇, 和氣秀徳, 大塚愛二，森 秀治, 高橋英夫,西堀正洋
  • 学会等名: 第119回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] .HMGB1単クローン抗体によるラットMCAO誘発脳梗塞の治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋、劉克約、張継勇, 和氣秀徳, 大塚愛二，吉野正，伊達勲，高橋英夫, 森秀治
  • 学会等名: 第47回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 抗HMGB1単クローン抗体はラット脳虚血による血液-脳関門の破錠を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋, 張継勇, 劉克約,和氣秀徳, 高橋英夫, 森秀治,大塚愛二
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 高ヒスチジン糖タンパク質はHMGB1-ヘパリン複合体誘導血管新生を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 和氣秀徳, 森秀治, 劉克約，高橋英夫, 西堀正洋
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 抗HMGB1単クローン抗体による虚血性脳障害の治療.第12回日本分子脳神経外科学会 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第70回学術総会合同シンポジウム(招待講演)
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] HRGのHMGB1－ヘパリン複合体誘導性血管新生調節機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和氣秀徳, 森秀治, 高橋英夫, 西堀正洋
  • 学会等名: 第120回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 抗HMGB1抗体の臨床応用と創薬プラットフォーム構築
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋
  • 学会等名: イノベーション研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 抗High Mobility Group Box-1抗体による脳梗塞、脳外傷、脳血管攣縮治療
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2012
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] HMGB1を標的とする脳血管疾患の抗体治療法開発
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋
  • 学会等名: 第22回脳血管シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 抗HMGB1抗体による脳外傷の治療
  • 著者名/発表者名: 西堀正洋
  • 学会等名: 第3回HMGB1シンポジウム
  • 発表場所: 松本
  • 招待講演
• [学会発表] 頭部外傷モデルを用いた抗HMDB1抗体の神経保護効果の検討
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 抗HMGB1単クローン抗体によるラット頭部外傷モデルの治療
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 頭部外傷モデルを用いた抗High Mobiliyt Group Box-1(HMGB1)抗体の神経保護効果の検討
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第13回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] HMGB1誘導性のヒト単球の活性化に対するヒスタミンの効果
  • 著者名/発表者名: 大島佳奈 他
  • 学会等名: 第16回日本ヒスタミン学会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 血管内アプローチを用いた低侵襲サル中大脳動脈閉塞モデルの作製法
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第28回日本脳神経血管内治療学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 抗high mobility group box-1 (HMGB1)抗体の頭部外傷モデルにおける神経保護効果の可能性
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第18回日本脳神経外科救急学会
  • 発表場所: 弘前
• [学会発表] 外傷性脳傷害に対する抗high mobility group box-1 (HMGB-1)抗体治療
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第37回日本脳神経外傷学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 血管内アプローチを用いた低侵襲サル中大脳動脈閉塞モデルの作製法
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第38回日本脳卒中学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ピルカルピンで誘発癲癇モデルにおける抗HMGB1単クローン抗体の効果
  • 著者名/発表者名: 劉 克約 他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 外傷性脳傷害に対する抗HMGB1抗体治療
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ラット坐骨神経部分結紮によって骨髄後角で増加するHigh mobility group box 1は神経因性疼痛を維持させる
  • 著者名/発表者名: 中村庸輝 他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ヒトPBMC、マウス脾臓細胞におけるHMGB1活性が及ぼす細胞間相互作用の役割
  • 著者名/発表者名: 大島佳奈 他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 外傷性脳傷害に対する抗High Mobility Group Box-1(HMGB-1)抗体治療
  • 著者名/発表者名: 大熊 佑 他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Anti-high mobility group box-1 antibody therapy for traumatic brain injury.
  • 著者名/発表者名: Yu Okuma et al.
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [産業財産権] B細胞悪性リンパ腫治療薬 (2013)
  • 発明者名: 西堀正洋外6名
  • 権利者名: 岡山大学、医療法人創和会
  • 取得年月日: 2013-03-22
  • 外国
• [産業財産権] 好中球活性化調節剤 (2012)
  • 発明者名: 西堀正洋外 5 名
  • 権利者名: 岡山大学
  • 産業財産権番号: 2012-129232
  • 出願年月日: 2012-06-06
  • 外国
• [産業財産権] 好中球活性化調節剤 (2012)
  • 発明者名: 西堀正洋 他
  • 権利者名: 岡山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-06-06