癌微小環境に着目した去勢抵抗性前立腺癌の新規腫瘍マーカー及び治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 23659755
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 清水 洋祐 京都大学, 医学研究科, 泌尿器科助教 (00542094)
• 研究分担者: 井上 貴博 京都大学, 医学研究科, 助教 (80511881) ; 小川 修 京都大学, 医学研究科, 教授 (90260611)
• 連携研究者: 西英 一郎 京都大学, 医学研究科, 准教授
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: NRDc / バイオマーカー / 前立腺癌 / 去勢抵抗性 / 癌微小環境

研究概要

【目的】PSAは前立腺癌の診断および治療マーカーとして広く用いられているが、特異度が低い、悪性度と相関しない、といった問題点があり、PSAを補完するバイオマーカーが求められている。一方、Nardilysin (NRDc)はHG-EGFやTNFαなどの前駆体に対する細胞外シェディングの増強因子である。今回我々は、NRDcの前立腺癌における悪性度との関連を解析し、予後予測マーカーとなり得るかどうかの検討を行った。
【方法】LNCaP, PC3細胞でのNRDcの発現を評価し、その強制発現やノックダウンによる浸潤能の変化をMatrigel invasion assayにて検討し、さらにin vivo増殖能の変化をマウス皮下xenograftモデルにて検討した。前立腺癌組織における免疫染色によるNRDc発現の評価と、患者血清におけるELISA法によるNRDc濃度の測定を行い、前立腺癌の悪性度との相関を検討した。
【結果】NRDcの発現はLNCaPと比較しPC3で高く、その浸潤能とin vivo増殖能は、PC3でのNRDcノックダウンにより低下した。免疫染色において組織におけるNRDcの発現が高い症例においてPSA再発を来しやすい傾向を認めた(p=0.30)。血 清NRDc濃度は血清PSA濃度と相関を認めず、正常(303 pg/ml±510, n=20)と比較して前立腺患者(652 pg/ml±1950, n=161)で高かった(p=0.0269)。また、血清NRDc濃度は転移を有する患者でより高い傾向を認め、予後に相関する傾向を認めた。
【結論】NRDcは前立腺癌の浸潤や増殖に関わり、その組織における発現や血清中濃度は、予後不良前立腺癌の診断マーカーとして有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Nardilysin and ADAM proteases promote gastric cancer cell growth by activating intrinsic cytokine signaling via enhanced ectodomain shedding of TNF-a (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanda K, Komekado H, Kawada M, et al
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: (印刷中) 号: 5 ページ: 396-411
  • DOI: 10.1002/emmm.201200216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and Characterization of Nardilysin as a Novel Dimethyl H3K4 Binding Protein Involved in Transcriptional Regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Li J, Chu M, Wang S, Chan D, Qi S, Wu M, Zhou Z, Li Z, Nishi E, Qin J and Wong J
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 13 ページ: 10089-98
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.313965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roleof Signaling Transduction Pathways inDevelopment of Castration-ResistantProstate Cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Inoue, Osamu Ogawa
  • 雑誌名: Prostate Cancer 巻: 7 ページ: 647987-647987
  • DOI: 10.1155/2011/647987
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcomes of three-dimensional conformal radiation therapy combined with neoadjuvant hormonal therapy for Japanese patients with T1C-T2NOMO prostate cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizowaki T, Takayama K, Norihisa Y, Ogura M, Kamba T, Inoue T, Shimizu Y, Kamoto T, Ogawa O, Hiraoka M
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: (印刷中) 号: 6 ページ: 562-568
  • DOI: 10.1007/s10147-011-0326-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] SPA-1 controls the invasion and metastasis of human prostate cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Hamazaki Y, Hattori M, Doi K, Terada N, Kobayashi T, Toda Y, Yamasaki T, Inoue TA, Kajita Y, Maeno A, Kamba T, Mikami Y, Kamoto T, Yamada T, Kanno T, Yoshikawa K, Ogawa O, Minato N, Nakamura E
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 828-36
  • NAID: 10029292527
• [雑誌論文] Spa-1 (Sipa1) controlsthe invasion and metastasis of human prostatecancers via Rap signal (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Hamazaki Y, Hattori M, Doi K,Terada Y, Kobayashi T, Toda Y, Yamasak T,Inoue T, Kajita Y, Atsushi M, Kamba T, MikamiY, Kamoto T, Yamada T, Ogawa O, Minato Nand Nakamura E
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 102 号: 4 ページ: 828-836
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01876.x
  • 査読あり
• [学会発表] Nardilysinは予後不良前立腺癌診断マーカーとなり得る (2013)
  • 著者名/発表者名: 後藤崇之、寺田直樹、井上貴博、吉川武志、小林恭、清水洋祐、神波大己、吉村耕治、西英一郎、小川修
  • 学会等名: 第22回泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: 高知
• [学会発表] Focal adhesion kinase activity correlates with biochemical recurrence after radical prostatectomy (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上貴博 小林恭 前野淳 赤松秀輔 岡田能幸 吉川武志 清水洋祐 神波大己 小川修
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
• [学会発表] Nardilysinは予後不良前立腺癌診断マーカーとなり得る
  • 著者名/発表者名: 後藤崇之、清水洋祐ほか
  • 学会等名: 第22回泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: 高知
• [備考]
  • URL: http://www.urology.kuhp.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学医学研究科 泌尿器科学教室HP
  • URL: http://www.urology.kuhp.kyoto-u.ac.jp/