内分泌撹乱化学物質のヒトにおけるリスク評価へ向けた脳発達影響評価系の確立と応用

• 研究課題/領域番号: 23681010
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 名城大学 (2013); 青山学院大学 (2011-2012)
• 研究代表者: 根岸 隆之 名城大学, 薬学部, 助教 (80453489)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 27,560千円 (直接経費: 21,200千円、間接経費: 6,360千円); 2013年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2012年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2011年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円)
• キーワード: 内分泌かく乱化学物質 / サル / ラット / 神経毒性 / 発達毒性 / 甲状腺ホルモン / 神経発達 / 化学物質

研究概要

本研究では「ヒトにおける内分泌撹乱化学物質の曝露リスク評価」を前提とした脳神経系発達における化学物質の影響評価系の確立を試みた。ここでは化学物質の影響評価に繁用されるラットとカニクイザルを用いることで種差の評価を行い、同時に個体レベルの実験（in vivo）と細胞レベルの実験（in vitro）を組み合わせることで生物学的蓋然性の評価を加えることをめざし研究を行った。本研究の成果から、ラットとカニクイザルには甲状腺ホルモンや化学物質の感受性に関し程度だけでなく質的にも種差が存在することが明らかとなった。また、化学物質の影響に際し個体レベルと細胞レベルの評価を一貫して行うことの重要性を明示した。

研究成果

• [雑誌論文] Semaphorin 3A-Plexin-A1 signaling through ERK activation is crucial for Toll-like receptor-induced NO production in BV-2 microglial cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Morita T, Yoshida K, Negishi T, Yukawa K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine 巻: 33 ページ: 1635-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plexin-A1 is required for Toll-like receptor-mediated microglial activation in the development of lipopolysaccharide-induced encephalopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Yoshida K, Negishi T, Miyajima M, Takamatsu H, Kikutani H, Kumanogoh A, Yukawa K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine 巻: 33 ページ: 1122-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plexin-A1 is required for Toll-like receptor‑mediated microglial activation in the development of lipopolysaccharide-induced encephalopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Yoshida K, Negishi T, Miyajima M, Takamatsu H, Kikutani H, Kumanogoh A, Yukawa K.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 33 号: 5 ページ: 1122-30
  • DOI: 10.3892/ijmm.2014.1690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semaphorin 3A-Plexin-A1 signaling through ERK activation is crucial for Toll-like receptor-induced NO production in BV-2 microglial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Morita T, Yoshida K, Negishi T, Yukawa K.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 33 号: 6 ページ: 1635-42
  • DOI: 10.3892/ijmm.2014.1727
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyroid hormone-dependent development of the GABAergic pre- and post-synaptic components in the rat hippocampus (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawano E, Takahashi M, Negishi T, Tashiro T
  • 雑誌名: International Journal of Developmental Neuroscience 巻: 31 ページ: 751-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental subchronic exposure to diphenylarsinic acid induced increased exploratory behavior, impaired learning behavior, and decreased cerebellar glutathione concentration in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Negishi T, Matsunaga Y, Kobayashi Y, Hirano S, Tashiro T
  • 雑誌名: Toxicological Sciences 巻: 136 ページ: 478-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereochemical analysis and cytotoxicity of kulokekahilide-2 and its analogues (2013)
  • 著者名/発表者名: Umehara M, Negishi T, Maehara Y, Nakao Y, Kimura J
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 69 ページ: 3045-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations in local thyroid hormone signaling in the hippocampus of the SAMP8 mouse at younger ages : association with delayed myelination and behavioral abnormalities (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawano E, Negishi T, Aoki T, Murakami M, Tashiro T
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 91 ページ: 382-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyroid hormone-dependent development of the GABAergic pre- and post-synaptic components in the rat hippocampus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawano E, Takahashi M, Negishi T, Tashiro T.
  • 雑誌名: Int J Dev Neurosci 巻: 31 号: 8 ページ: 751-61
  • DOI: 10.1016/j.ijdevneu.2013.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental subchronic exposure to diphenylarsinic acid induced increased exploratory behavior, impaired learning behavior, and decreased cerebellar glutathione concentration in rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Negishi T, Matsunaga Y, Kobayashi Y, Hirano S, Tashiro T.
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: 136 号: 2 ページ: 478-86
  • DOI: 10.1093/toxsci/kft200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereochemical analysis and cytotoxicity of kulokekahilide-2 and its analogues. (2013)
  • 著者名/発表者名: Umehara M
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 69 ページ: 3045-3053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations in local thyroid hormone signaling in the hippocampus of the SAMP8 mouse at younger ages: association with delayed myelination and behavioral abnormalities. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawano E
  • 雑誌名: J Neuroscience Research 巻: 91 号: 3 ページ: 382-392
  • DOI: 10.1002/jnr.23161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-related cytotoxic activity of derivatives from kulokekahilide-2, a cyclodepsipeptide in Hawaiian marine mollusk (2012)
  • 著者名/発表者名: Umehara M, Negishi T, Tashiro T, Nakao Y, Kimura J
  • 雑誌名: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 巻: 22 ページ: 7422-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diphenylarsinic acid increased the synthesis and release of neuroactive and vasoactive peptides in rat cerebellar astrocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Negishi T, Takahashi M, Matsunaga Y, Hirano S, Tashiro T
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 巻: 71 ページ: 468-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation of neural cells in the fetal cerebral cortex of cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) (2012)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima Y, Sekiguchi S, Negishi T, Nakamura S, Ihara T, Ishii Y, Kyuwa S, Yoshikawa Y, Takahashi K
  • 雑誌名: Comparative Medicine 巻: 62 ページ: 53-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sendai virus vector-mediated brain-derived neurotrophic factor expression ameliorates memory deficits and synaptic degeneration in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Negishi T, Inoue M, Tashiro T, Tabira T, Kimura N
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 90 ページ: 981-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-related cytotoxic activity of derivatives from kulokekahilide-2, a cyclodepsipeptide in Hawaiian marine mollusk. (2012)
  • 著者名/発表者名: Umehara M
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 22 号: 24 ページ: 7422-7425
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.10.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diphenylarsinic Acid Increased Synthesis and Release of Neuroactive and Vasoactive Peptides in Rat Cerebellar Astrocytes.. (2012)
  • 著者名/発表者名: Negishi T
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 巻: 71 号: 6 ページ: 468-479
  • DOI: 10.1097/nen.0b013e3182561327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diphenylarsinic Acid Increased Synthesis and Release of Neuro- and Vasoactive Peptides in Rat Cerebellar Astrocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Negishi T, Takahashi M, Matsunaga Y, Hirano S, Tomoko T
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 巻: (掲載決定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sendai virus vector-mediated BDNF expression ameliorates memory deficits and synaptic degradarion in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Negishi T, Inoue M, Tashiro T, Tabira T, Kimura N
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 90(5) 号: 5 ページ: 981-989
  • DOI: 10.1002/jnr.22830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation of neural cells in fetal cerebral cortex of cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) (2012)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima T, Sekiguchi S, Negishi T, Nakamura S, Ihara T, Ishii Y, Kyuwa S, Yoshikawa Y, Takahashi K
  • 雑誌名: Comparative Medicine 巻: 62 ページ: 53-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal and neonatal goiter in cynomolgus monkeys following administration of the antithyroid drug thiamazole at high doses to dams during pregnancy (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Moriyama A, Kodama R, Sasaki Y, Sunagawa T, Okazaki T, Urashima A, Nishida Y, Arima A, Inoue A, Negishi T, Yoshikawa Y, Ihara T, Maeda H
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Pathology 巻: 24 ページ: 215-22
  • NAID: 10030980547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal and Neonatal Goiter in Cynomolgus Monkeys Following Administration of the Antithyroid Drug Thiamazole at High Doses to Dams During Pregnancy (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Moriyama A, Kodama R, Sasaki Y, Sunagawa T, Okazaki T, Urashima A, Nishida Y, Arima A, Inoue A, Negishi T, Yoshikawa Y, Ihara T, Maeda H
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 24 号: 4 ページ: 215-222
  • DOI: 10.1293/tox.24.215
  • NAID: 130001884724
  • ISSN: 0914-9198, 1881-915X
  • 査読あり
• [学会発表] 発達期ジフェニルアルシン酸曝露による行動異常と小脳における酸化ストレス (2013)
  • 著者名/発表者名: 根岸隆之、松永友貴、小林弥生、平野靖史郎、田代朋子
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2013-06-20
• [学会発表] 老化促進モデルマウス(SAMP8)の発達期脳における2型脱ヨード化酵素の減少と行動異常:局所的甲状腺ホルモン低下の原因とその影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤野恵梨香、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2013-06-20
• [学会発表] 老化促進モデルマウス(SAMP8)海馬におけるGABA作動性神経伝達機構の発達過程 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩谷可南子、澤野恵梨香、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2013-06-20
• [学会発表] ラット小脳由来アストロサイトにおけるジフェニルアルシン酸による神経・血管作動性ペプチドの放出 (2013)
  • 著者名/発表者名: 根岸隆之、平野靖史郎、田代朋子
  • 学会等名: 第40回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2013-06-17
• [学会発表] Early vascular impairment in the hippocampus leads to synaptic and cognitive dysfunction in diabetic Goto-Kakizaki rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Kudo T, Kojima H, Negishi T, Tashiro T
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸、神戸コンベンションセンター(国際会議場)
  • 年月日: 2012-10-01
• [学会発表] Alterations in local thyroid hormone metabolism in the hippocampus of the senescence-accelerated SAMP8 mice at younger ages (2012)
  • 著者名/発表者名: Sawano E, Negishi T, Tashiro T
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸、神戸コンベンションセンター(国際会議場)
  • 年月日: 2012-10-01
• [学会発表] Alterations in neuronal maturation in a rat model of autism induced by fetal thalidomide exposure (2012)
  • 著者名/発表者名: Mouri M, Negishi T, Tashiro T
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸、神戸コンベンションセンター(国際会議場)
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] The morphological analysis of primary cultured monkey cortical neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasumoto F, Takamura Y, Nishijo H, Negishi T
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸、神戸コンベンションセンター(国際会議場)
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] 2型糖尿病モデル・GKラット海馬における毛細血管の低形成と記憶・学習障害 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松永友貴、工藤尊、小島悠、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: 日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: 群馬大学、昭和キャンパス
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] 学習・記憶障害を特徴とする老化促進モデルマウス(SAMP8)海馬における若齢期の脳内甲状腺ホルモン代謝の変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤野恵梨香、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: 日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: 群馬大学、昭和キャンパス
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] The morphological analysis of primary cultured monkey cortical neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasumoto F
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸、神戸コンベンションセンター（国際会議場）
• [学会発表] Alterations in neuronal maturation in a rat model of autism induced by fetal thalidomide exposure (2012)
  • 著者名/発表者名: Mouri M
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸、神戸コンベンションセンター（国際会議場）
• [学会発表] Alterations in local thyroid hormone metabolism in the hippocampus of the senescence-accelerated SAMP8 mice at younger ages (2012)
  • 著者名/発表者名: Sawano E
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸、神戸コンベンションセンター（国際会議場）
• [学会発表] Early vascular impairment in the hippocampus leads to synaptic and cognitive dysfunction in diabetic Goto-Kakizaki rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸、神戸コンベンションセンター（国際会議場）
• [学会発表] 老化促進モデルマウス(SAMP8)の若齢期における局所的な甲状腺ホルモン代謝の変化:ミエリン形成遅滞および行動異常との関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤野恵梨香、菊間慎平、錦美樹、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会
  • 発表場所: 石川県、山代温泉、瑠璃光
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] 2型糖尿病モデル・GKラット海馬における微小血管の低形成及びアストロサイトの形態異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松永友貴、錦美樹、宇野健史、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会
  • 発表場所: 石川県、山代温泉、瑠璃光
  • 年月日: 2011-09-26
• [学会発表] サリドマイド誘発型自閉症モデルラットにおけるMeCP2標的遺伝子群の発現変化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 毛利政文、沖重愛佳、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会
  • 発表場所: 石川県、山代温泉、瑠璃光
  • 年月日: 2011-09-26
• [学会発表] 大脳皮質由来初代培養神経細胞のシナプス形成に対する低濃度トリブチルスズの抑制作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小柳洸志、田代寛典、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会
  • 発表場所: 石川県、山代温泉、瑠璃光
  • 年月日: 2011-09-26
• [学会発表] 大脳皮質由来初代培養神経細胞のシナプス形成に対する低濃度トリブチルスズの抑制作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小柳洸志、田代寛典、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会
  • 発表場所: 山代温泉、瑠璃光(石川県)
  • 年月日: 2011-09-26
• [学会発表] サリドマイド誘発型自閉症モデルラットにおけるMeCP2標的遺伝子群の発現変化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 毛利政文、沖重愛佳、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会
  • 発表場所: 山代温泉、瑠璃光(石川県)
  • 年月日: 2011-09-26
• [学会発表] 2型糖尿病モデル・GKラット海馬における微小血管の低形成及びアストロサイトの形態異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松永友貢、錦美樹、宇野健史、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会
  • 発表場所: 山代温泉、瑠璃光(石川県)
  • 年月日: 2011-09-26
• [学会発表] 老化促進モデルマウス(SAMP8)の若齢期における局所的な甲状腺ホルモン代謝の変化:ミエリン形成遅滞および行動異常との関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤野恵梨香、菊間慎平、錦美樹、根岸隆之、田代朋子
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会
  • 発表場所: 山代温泉、瑠璃光(石川県)
  • 年月日: 2011-09-26
• [学会発表] 老化促進モデルマウス（SAMP8）海馬におけるGABA作動性神経伝達機構の発達過程
  • 著者名/発表者名: 岩谷 可南子、澤野 恵梨香、根岸 隆之、田代 朋子
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都国際会館
• [学会発表] 老化促進モデルマウス(SAMP8)の発達期脳における2型脱ヨード化酵素の減少と行動異常：局所的甲状腺ホルモン低下の原因とその影響
  • 著者名/発表者名: 澤野 恵梨香、根岸 隆之、田代 朋子
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都国際会館
• [学会発表] 発達期ジフェニルアルシン酸曝露による行動異常と小脳における酸化ストレス
  • 著者名/発表者名: 根岸 隆之、松永 友貴、小林 弥生、平野 靖史郎、田代 朋子
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都国際会館
• [学会発表] ラット小脳由来アストロサイトにおけるジフェニルアルシン酸による神経・血管作動性ペプチドの放出
  • 著者名/発表者名: 根岸 隆之、平野 靖史郎、田代 朋子
  • 学会等名: 第40回 日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 幕張メッセ
• [学会発表] カニクイザルを用いた化学物質の発達神経毒性評価
  • 著者名/発表者名: 根岸 隆之
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 招待講演