ミトコンドリアの品質管理からパーキンソン病の発症機構に迫る

• 研究課題/領域番号: 23687018
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 松田 憲之 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 副参事研究員 (10332272)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 26,650千円 (直接経費: 20,500千円、間接経費: 6,150千円); 2013年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円); 2012年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円); 2011年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円)
• キーワード: PINK1 / Parkin / ミトコンドリア / パーキンソン病 / ユビキチン

研究概要

Parkinの基質を探索する目的でミトコンドリア膜電位低下時にParkinと結合する因子を検索し、HKIを同定した。HKIはCCCP処理後にユビキチン化されてラダー状に分子量が増加した。またHKIはミトコンドリア上に局在し、Parkinによってユビキチン化されること、患者由来のParkin変異体はHKIをユビキチン化できないことを明らかにした。PINK1が活性化される仕組みについてはPINK1が自己リン酸化をされることを見出して、「PINK1のS228/S402の自己リン酸化を介した質的制御が異常なミトコンドリアの認識に決定的に重要である」ことを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] The principal PINK1 and Parkin cellular events triggered in response to dissipation of mitochondrial membrane potential also occur in primary neurons (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumika Koyano, Kei Okatsu, Shinsuke Ishigaki, Yusuke Fujioka, Mayumi Kimura, Keiji Tanaka, Noriyuki Matsuda
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 18 号: 8 ページ: 672-81
  • DOI: 10.1111/gtc.12066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkin catalyzed ubiquitin-ester transfer is triggered by PINK1-dependent phosphorylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Iguchi, Yuki Kujuro, Kei Okatsu, Fumika Koyano, Hidetaka Kosako, Mayumi Kimura, Norihiro Suzuki, Shinichiro Uchiyama, Keiji Tanaka, Noriyuki Matsuda
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288 号: 30 ページ: 22019-32
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.467530
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dimeric PINK1-containing complex on depolarized mitochondria stimulates Parkin recruitment (2013)
  • 著者名/発表者名: Kei Okatsu, Midori Uno, Fumika Koyano, Etsu Go, Mayumi kimura, Toshihiko Oka, Keiji Tanaka, Noriyuki Matsuda
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288 号: 51 ページ: 36372-84
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.509653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial hexokinase HKI is a novel substrate of the Parkin ubiquitin ligase (2012)
  • 著者名/発表者名: Okatsu, K., Iemura, S-I., Koyano, F., Go, E., Kimura, M., Natsume, T., Tanaka, K., and Matsuda, N
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 428 (1) 号: 1 ページ: 197-202
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1 autophosphorylation upon membrane potential dissipation is essential for Parkin recruitment to damaged mitochondria (2012)
  • 著者名/発表者名: 尾勝圭
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 3 号: 1 ページ: 1016-1016
  • DOI: 10.1038/ncomms2016
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝性パーキンソン病関連分子PINK1は自己リン酸化を介して「ミトコンドリア異常」シグナルをParkinに伝達する細胞工学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 雑誌名: Hot Press(秀潤社) 巻: Vol.31, No.12 ページ: 1374-75
• [雑誌論文] Parkin mediates apparent E2-independent monoubiquitination in vitro and contains an intrinsic activity that catalyzes polyubiquitination (2011)
  • 著者名/発表者名: Chew, KCM*., Matsuda, M*., Saisho, K., Lim, GGY., Chai, C., Tan, HM., Tanaka, K., Lim, K-L.(*equally contribution)
  • 雑誌名: PloS ONE. 巻: 6(5) 号: 5 ページ: e19720-e19720
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0019720
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of the Genuine Substrate of PINK1 that Activates Parkin (2014)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Matsuda
  • 学会等名: Keystone Symposium, Mitochondrial Dynamics and Physiology (Q5)
  • 発表場所: Santa Fe Community Convention Center, Santa Fe, New Mexico, USA
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病の関連因子 PINK1 と Parkin がミトコンドリア異常をモニターする仕組み (2013)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会大会シンポジウム「ミトコンドリアワールド：エネルギー生産から生体内環境保全まで」
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Parkin catalyzes ubiquitylation on damaged mitochondria via a (ubiquitin-ester)-transfer rather than an E2-recruitment (2013)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Matsuda and Keiji Tanaka
  • 学会等名: International Symposium on Mitochondria 2013
  • 発表場所: Roppongi Hills
  • 招待講演
• [学会発表] PINK1による「ミトコンドリア異常」シグナル:膜電位の低下はPINK1の自己リン酸化を介して伝達されるAutophosphorylation of PINK1 upon the dissipation of mitochondrial membrane potential is essential for recruitment of Parkin to damaged mitochondria (2012)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之,尾勝圭,岡敏彦,小迫英尊,田中啓二
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会inシンポジウム「神経変性機序解明に向けた新たな展開」
  • 発表場所: 名古屋(名古屋国際会議場)
  • 招待講演
• [学会発表] 家族性パーキンソン病の責任遺伝子産物 Parkin のE3 酵素活性はミトコンドリアによって制御される (2012)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡（福岡国際会議場）
  • 招待講演
• [学会発表] PINK1 による「ミトコンドリア異常」シグナル：膜電位の低下は PINK1 の自己リン酸化を介して伝達される (2012)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋（名古屋国際会議場）
  • 招待講演
• [学会発表] Phosphorylation and activation of PINK1 in response to dissipation of mitochondrial membrae potential recruits cytosolic Parkin to damaged mitochondria for selective clearance (2011)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之, 尾勝圭, 岡敏彦, 田中啓二
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜)
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] ミトコンドリア異常を伝えるPINK1シグナル (2011)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之, 尾勝圭, 田中啓二
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都(国立京都国際会館)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] ミトコンドリアから見た神経変性機序 パーキンソン病を例に (2011)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋(名古屋国際会議場)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] 「ストレスシグナル研究の最前線」ミトコンドリア異常を伝えるPINK1シグナル(PINK1 as a signal component of damaged mitochondria) (2011)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之,尾勝圭,田中啓二
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会シンポジウム2S2a
  • 発表場所: 京都(国立京都国際会館)
  • 招待講演
• [学会発表] Parkin catalyzes ubiquitylation via a (ubiquitin-ester)-transfer rather than an E2-recruitment
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Matsuda and Keiji Tanaka
  • 学会等名: 4th IGAKUKEN International Symposium on Cutting-edge of the Ubiquitin-Proteasome System
  • 発表場所: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/pro-meta/
• [備考] 蛋白質代謝研究室の HP
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/pro-meta/index.html
• [備考] パーキンソン病発症を抑える分子メカニズムを解明
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/topics/2012/0822.html
• [備考]
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/pro-meta/
• [産業財産権] パーキンソン病のバイオマーカーおよびその利用 (2014)
  • 発明者名: 松田憲之、小谷野史香、尾勝圭、呉越、木村まゆみ、佐伯泰
  • 権利者名: 松田憲之、小谷野史香、尾勝圭、呉越、木村まゆみ、佐伯泰
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-02-18