新規薬効標的分子の探索を目指した尿酸の全身動態モデルの構築

• 研究課題/領域番号: 23689008
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90376468)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 27,040千円 (直接経費: 20,800千円、間接経費: 6,240千円); 2014年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2012年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2011年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
• キーワード: 薬理学 / 生理学 / ゲノム / トランスレーショナルリサーチ / トランスポーター

研究成果の概要

生理的な尿酸輸送を担い、痛風の主要な病因遺伝子である尿酸トランスポーターABCG2について、モデル動物を用いた詳細な解析を行った結果、ABCG2は腸管への尿酸排出を担うことが明らかとなった。さらに、ヒト検体を用いた解析により、ABCG2の機能低下は従来の分類でいう産生過剰型高尿酸血症をもたらすことが示された。これらの結果から、尿中への尿酸排泄を基準にした従来の病型分類では産生過剰型に分類されていた高尿酸血症患者には、ABCG2の機能低下に伴う腎臓以外（腸管）からの尿酸排泄低下による高尿酸血症患者が含まれていることがわかり、新たな分類として「腎外排泄低下型」高尿酸血症を提唱することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide association study of clinically defined gout identifies multiple risk loci and its association with clinical subtypes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 652-659
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-206191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NPT1/SLC17A1 is a renal urate exporter in humans and its common gain-of-function variant decreases the risk of renal underexcretion gout. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Matsuo H, Kawamura Y, Nagamori S, Nishiyama T, Wei L, Nakayama A, Nakamura T, Sakiyama M, Takada T, Taketani Y, Suma S, Naito M, Oda T, Kumagai H, Moriyama Y, Ichida K, Shimizu T, Kanai Y, Shinomiya N.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 67(1) 号: 1 ページ: 281-287
  • DOI: 10.1002/art.38884
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ethnic Differences in ATP-binding Cassette Transporter, Sub-family G, Member 2 (ABCG2/BCRP): Genotype Combinations and Estimated Functions (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama M, et al.
  • 雑誌名: Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 巻: 29 号: 6 ページ: 490-492
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-14-SC-041
  • NAID: 130004463408
  • ISSN: 1347-4367, 1880-0920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Common dysfunctional variants of ABCG2 have stronger impact on hyperuricemia progression than typical environmental risk factors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 5227-5227
  • DOI: 10.1038/srep05227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Common Variant of Organic Anion Transporter 4 (<i>OAT4/SLC22A11</i>) Gene Is Associated with Renal Underexcretion Type Gout (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama M, et al.
  • 雑誌名: Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 巻: 29 号: 2 ページ: 208-210
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-13-NT-070
  • NAID: 130004463357
  • ISSN: 1347-4367, 1880-0920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ABCG2 dysfunction causes hyperuricemia due to both renal urate underexcretion and renal urate overload (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, H. Nakayama, A. Sakiyama, M. et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4：3755 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1038/srep03755
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common dysfunctional variants in ABCG2 are a major cause of early-onset gout. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, H. Ichida, K. Takada, T. et al.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 3：2014 号: 1 ページ: 2014-2014
  • DOI: 10.1038/srep02014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased extra-renal urate excretion is a common cause of hyperuricemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimiyoshi Ichida, Hirotaka Matsuo, Tappei Takada, et al (Hiroshi Suzuki)
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 3 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/ncomms1756
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCG2/BCRP dysfunction as a major cause of gout (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Matsuo, T.Takada, K.Ichida, T.Nakamura, A.Nakayama, H.Suzuki, T.Hosoya, N.Shinomiya
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 巻: 30 号: 12 ページ: 1117-1128
  • DOI: 10.1080/15257770.2011.633954
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCG2 is a high-capacity urate transporter and its genetic impairment increases serum uric acid levels in humans (2011)
  • 著者名/発表者名: A.Nakayama, H.Matsuo. T.Takada, K.Ichida, T.Nakamura, Y.Ikebuchi, K.Ito, T.Hosoya, Y.Kanai, H.Suzuki, N.Shinomiya
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 巻: 30 号: 12 ページ: 1091-1097
  • DOI: 10.1080/15257770.2011.633953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of ABCG2 dysfunction as a major factor contributing to gout (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Matsuo, T.Takada, K.Ichida, T.Nakamura, A.Nakayama, Y.Takada, C.Okada, Y.Sakurai, T.Hosoya, Y.Kanai, H.Suzuki, N.Shinomiya
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 巻: 30 号: 12 ページ: 1098-1104
  • DOI: 10.1080/15257770.2011.627902
  • 査読あり
• [学会発表] トランスポーターによる生活習慣病関連物質輸送と薬物治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 第２回循環器トランスレーショナルリサーチセミナー
  • 発表場所: 所沢パークホテル（埼玉県所沢市）
  • 年月日: 2015-02-26
  • 招待講演
• [学会発表] トランスポーターによる生活習慣病関連物質の動態制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 第４回大学-医療連携講演会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Dysfunction of BCRP/ABCG2 increases serum uric acid level by decreased intestinal urate excretion (2014)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, et al.
  • 学会等名: 19th North American ISSX meeting/29th JSSX meeting
  • 発表場所: サンフランシスコ（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
• [学会発表] 尿酸排出トランスポーターABCG2と高尿酸血症・痛風 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 第４６回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] 高尿酸血症・痛風とABCG2/BCRP遺伝子多型 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、鈴木洋史
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2014／第22回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: ビッグサイトＴＦＴホール（東京都江東区）
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-06-29
  • 招待講演
• [学会発表] Dysfunction of a urate exporter ABCG2 increases serum uric acid by decreased intestinal urate excretion (2014)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, et al.
  • 学会等名: 5th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress (FIP PSWC 2014)
  • 発表場所: メルボルン（オーストラリア）
  • 年月日: 2014-04-13 – 2014-04-16
• [学会発表] ABCG2/BCRP dysfunction as a major risk factor of gout (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada T, et al.
  • 学会等名: BioMedical Transporters 2013
  • 発表場所: St. Moritz, Switzerland
  • 招待講演
• [学会発表] Dysfunction of a urate exporter ABCG2 as a major risk factor of hyperuricemia and gout (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada T, et al.
  • 学会等名: 15th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man（シンポジウム講演）
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [学会発表] ABCG2 dysfunction increases serum uric acid by decreased intestinal urate excretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada T, et al.
  • 学会等名: 15th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man（Poster Award受賞）
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [学会発表] 尿酸排出トランスポーターABCG2と高尿酸血症・痛風について (2013)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 生理学研究所研究会 細胞センサーの分子機構・相互関連・ネットワーク研究会
  • 発表場所: 岡崎
  • 招待講演
• [学会発表] トランスポーターによる尿酸動態制御と疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、他
  • 学会等名: 第7回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム（シンポジウム講演）
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 生活習慣病とトランスポーターに関する研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 西日本薬剤学研究会 第38回九重セミナー
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] Decreased ABCG2-mediated urate excretion from intestine is a common cause of hyperuricemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada T, et al.
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Common dysfunctional variants of ABCG2 decrease extra-renal urate excretion and cause hyperuricemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Takada T, et al.
  • 学会等名: ASHG2012 Annual Meeting
  • 発表場所: San FranCisco, USA
• [学会発表] Influence of ABCG2 dysfunction on uric acid excretion pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichida K, Matsuo H, Takada T, et al.
  • 学会等名: European Human Genetics Conference 2012
  • 発表場所: Nurnberg, Germany
• [学会発表] 尿酸トランスポーターABCG2/BCRPの機能低下型遺伝子多型は腎外排泄低下型高尿酸血症をもたらす (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、他
  • 学会等名: 第33回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 那覇
• [学会発表] Lifestyle-related diseases and transporters (2012)
  • 著者名/発表者名: Takada T, et al.
  • 学会等名: 第27回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] ABCG2/BCRPによる腸管への尿酸排泄の低下は腎外排泄低下型高尿酸血症を引き起こす (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、他
  • 学会等名: 日本薬剤学会第25年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Changes in serum uric acid levels by ABCG2 dysfunctional genotype combinations from a large-scale health examination (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, et al.
  • 学会等名: 4^<th> FEBS Special Meeting on ABC Proteins
  • 発表場所: オーストリア・インスブルック
• [学会発表] 大規模健診サンプルを用いたABCG2遺伝子多型と血清尿酸値との関連解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中山昌喜, ほか
  • 学会等名: 第45回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • 発表場所: 奈良
• [学会発表] Molecular functional analysis of urate transporters related to “urate transport disorders”
  • 著者名/発表者名: Takada T, et al.
  • 学会等名: Molecular basis of uric acid transport and gout（シンポジウム講演）
  • 発表場所: Prague, Czech Republic
• [学会発表] トランスポーターによる生活習慣病関連物質の体内動態制御
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 第9回平成の会学術講演会（特別講演）
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] カラーイラストで学ぶ 集中講義 薬理学 改訂２版（トランスポーターおよびその薬物との関連について述べよ） (2015)
  • 著者名/発表者名: 松尾洋孝、高田龍平
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 医学のあゆみ（ABCトランスポーターによる尿酸輸送） (2013)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、他
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 医学のあゆみ（生活習慣病とトランスポーター） (2013)
  • 著者名/発表者名: 豊田優、高田龍平
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 薬学雑誌（生活習慣病関連物質のトランスポーターによる体内動態制御に関する研究） (2013)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 日本薬学会
• [図書] 日本医事新報（尿酸排出トランスポーターと高尿酸血症の新たな発症メカニズム） (2013)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 高尿酸血症と痛風（ABCG2と高尿酸血症） (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山昌喜、松尾洋孝、高田龍平、他
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] Drug Delivery System （トランスポーターによる生活習慣病関連物質の体内動態制御機構の解明） (2013)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本DDS学会
• [図書] 薬事日報（生活習慣病とトランスポーター） (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 薬事日報社
• [図書] ファルマシア（尿酸トランスポーターと疾患） (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本薬学会
• [図書] 腎と透析（尿酸トランスポーターと高尿酸血症・痛風発作について教えてください） (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 細胞工学（尿酸動態の支配要因としての尿酸トランスポーター） (2012)
  • 著者名/発表者名: 松尾洋孝、市田公美、高田龍平、他
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 秀潤社
• [備考] 自己紹介（研究室ホームページ内）
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/t_takada.php
• [備考] 自己紹介（研究室ホームページ内）
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/t_takada.php
• [備考] 自己紹介（研究室ホームページ内）
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/t_takada.php