ＴＧＦ‐βシグナルによる血管・リンパ管新生の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 23689023
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 伊東 史子 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (70502582)
• 研究期間 (年度): 2011-11-18 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2013年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2012年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: TGF-β / 血管新生 / リンパ管新生 / 腫瘍 / 転移 / 遺伝子改変マウス / がん転移 / タモキシフェン / リンパ管 / 腫瘍血管新生 / 腫瘍リンパ管新生 / 低酸素 / E2-2 / FAM96B

研究概要

成体の血管やリンパ管新生におけるTGF-βシグナルの役割について解明するために、タモキシフェン誘導的に血管およびリンパ管内皮細胞特異的に遺伝子を欠損するマウス、Smad2/3 CKO, TbRIIBEC-CKO, TbRIILEC-CKOマウスを作成して解析した。その結果、Smad2/3 CKOマウスは胎生致死となるものの、TGF-βシグナルによる血管の成熟機構分子メカニズムを明らかにした。さらに、腫瘍モデルマウスを作製したところ、TGF-βシグナルは腫瘍血管・リンパ管新生を抑制するだけでなく腫瘍転移を促進するシグナルであることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] C18ORF1: A Novel Negative Regulator of TGF-β Signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: 2. Nakano N, Maeyama K, Ikeno S, Itoh F, Togawa Y, Katsu Y, Thanh Thao, VN, Watanabe Y, Kato M & Itoh, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem., 巻: 289 号: 18 ページ: 12680-12680
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.558981
  • 査読あり
• [雑誌論文] C18ORF1: A Novel Negative Regulator of TGF-βSignaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano, N., Maeyama, K., Ikeno, S., Itoh, F., Togawa, Y., Katsu, Y., Thanh Thao, V.N., Watanabe, Y., Kato, M., and Itoh, S
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 289 ページ: 12680-12692
  • 査読あり
• [雑誌論文] (^#equally contributed) Smad2/ Smad3 in endothelium is indispensable for vascular stability via S1PR1 and N-cadherin expressions (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh F, Itoh S, Adachi T, Ichikawa K, Matsumura Y, Takagi T, Festing T, Watababe T, Weinstein M, Karlsson S &Kato M
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 5320-5328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Implication of TGF-βas a survival for during tumor development (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh S & Itoh F
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 151 ページ: 559-562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad2/Smad3 in endothelium is indispensable for vascular stability via S1PR1 and N-cadherin expressions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh F. et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 22 ページ: 5320-5328
  • DOI: 10.1182/blood-2011-12-395772
  • 査読あり
• [雑誌論文] mplication of TGF-β as a survival factor during tumour development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 151 号: 6 ページ: 559-562
  • DOI: 10.1093/jb/mvs042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous bioactive peptides as biomarkers for atherosclerotic coronary heart disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: Sensors (Basel) 巻: 12 号: 4 ページ: 4974-4985
  • DOI: 10.3390/s120404974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic involvement of heregulin-β1 in anti-atherogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: Regulatory Peptides 巻: 175 号: 1-3 ページ: 11-14
  • DOI: 10.1016/j.regpep.2012.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory machinery for the TGF-βfamily signaling pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh F & Itoh S
  • 雑誌名: Growth Factors 巻: 29(5) ページ: 163-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] (^# equally contributed) Interference of E2-2-mediated effect in endothelial cells by FAM96B through its limited expression of E2-2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yang W, Itoh F, Ohya H, Kishimoto F, Tanaka A, Nakano N, Itoh S & Kato M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 1808-1814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interference of E2-2-mediated effect in endothelial cells by FAM96B through its limited expression of E2-2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yang W., Itoh F., Ohya H., Kishimoto F., Tanaka A., Nakano N., Itoh S., Kato M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 号: 10 ページ: 1808-1814
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02022.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory machinery for the TGF-β family signaling pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh F, 他
  • 雑誌名: Growth Factors 巻: 29 号: 5 ページ: 163-173
  • DOI: 10.3109/08977194.2011.614236
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of salusins in atherosclerosis and related cardiovascular diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, 他
  • 雑誌名: J.Am.Soc.Hypertens. 巻: 5 号: 5 ページ: 359-365
  • DOI: 10.1016/j.jash.2011.06.003
  • 査読あり
• [学会発表] TGF-βsignaling regulates lymphangiogenesis in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Itoh, F
  • 学会等名: Gordon Research Conferences. Molecular Mechanisms in Lymphatic Function & Disease
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy
• [学会発表] The role of TGF-βsignaling in Tumor blood- and lymph angiogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoh, F., Takagi, T., Ichikawa, K., Fruttiger, M., Oliver, G., Itoh S., and Watanabe, T
  • 学会等名: The 3^<rd> International Symposium by JSPS Core-to-Core Program"Cooperative International Frame work in TGF-βFamily Signaling"
  • 発表場所: Matsuyama, Japan
• [学会発表] TGF-βsignaling controls tumor blood- and lymph- angiogenesis. FASEB Summer Research conference (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoh, F., Takagi, T., Ichikawa, K., Fruttiger, M, Oliver, G., Watanabe, T., and Itoh, S
  • 学会等名: TGF-βsuperfamily : Signaling in Development and Disease
  • 発表場所: Steamboat springs, Colorado, USA
• [学会発表] The role of TGF-βsignaling in blood- and lymph- angiogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoh, F
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] TGF-β signaling regulates lymphang iogenesis in mice development (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 学会等名: 第1回先端研究拠点事業TGF-β国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学小柴ホール
  • 年月日: 2012-01-24
• [学会発表] Smad2/Smad3 in endothelium is indispensable for vascular stability via S1PR1 and N-cadherin expressions (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh, F
  • 学会等名: 17th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany
• [学会発表] Dicer-dependent miRNA pathway is important for vascular development (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh, F., Hazome, S., Fruttiger, M., Itoh, S., and Watanabe, T
  • 学会等名: 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vasuclar Biology
  • 発表場所: Tokushima, Japan
• [学会発表] Smad2/Smad3 in endothelium is indispensable for vascular stability via S1PR1 and N-cadherin expressions. (2012)
  • 著者名/発表者名: F.Itoh
  • 学会等名: １7th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany
• [学会発表] TGF-β signaling regulates lymphangiogenesis in mice development. (2012)
  • 著者名/発表者名: F.Itoh
  • 学会等名: １7th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany
• [学会発表] Lack of TGF-β signaling promotes lymphangiogenesis in vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa K.
  • 学会等名: 2nd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program "TGF-β Family: Signal Network and Tumor Microenvironment,
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Endothelial TGF-β signaling inhibits tumor angiogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takagi T.
  • 学会等名: 2nd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program "TGF-β Family: Signal Network and Tumor Microenvironment,
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Dicer-dependent miRNA pathway is important for vascular development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh F
  • 学会等名: 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vasuclar Biology
  • 発表場所: Tokushima, Japan
• [学会発表] endent miRNA pathway is important for early hematopoiesis but not for ang (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 学会等名: 第19回血管生物医学会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Involvement of TGF-β/Smad pathway in lymphangiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 学会等名: JSPS-NOW Joint Seminar
  • 発表場所: 昭和薬科大学
  • 年月日: 2011-11-06
• [学会発表] TGF-β signaling is involved in lymphatic vessel development in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Luccaイタリア
  • 年月日: 2011-08-23
• [学会発表] TGF-βsignaling is involved in lymphatic vessel development in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh, F., Itoh, S., Watanabe, T., and Kato, M
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Lucca, Italia
• [学会発表] Involvement of TGF-β/Smad pathway in lymphangiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh, F., Ichikawa, K., Itoh, S., and Watanabe, T
  • 学会等名: JSPS-NOW Joint Seminar
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] TGF-βsignaling controls tumor blood- and lymph angiogenesis.
  • 著者名/発表者名: Ｉｔｏｈ Ｆ， Takagi T, Ichikawa K, Fruttiger M, Oliver G, Watanabe T and Itoh S.
  • 学会等名: FASEB Summer Research conference, TGF-βsuperfamily: Signaling in Development and Disease.
  • 発表場所: Steamboad springs, Colorad, USA
• [学会発表] The role of TGF-βsignaling in Tumor blood and Lymph angiogenesis
  • 著者名/発表者名: Ｉｔｏｈ Ｆ， Takagi T, Ichikawa K, Fruttiger M, Oliver G, Itoh S and Watanabe T.
  • 学会等名: The 3rd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program “Cooperative International Frame work in TGF-β Family Signaling”
  • 発表場所: Matsuyama, Japan
• [学会発表] TGF-β signaling regulates lymphangiogenesis in vivo.
  • 著者名/発表者名: Itoh F.
  • 学会等名: Gordon Research Conferences. Molecular Mechanisms in Lymphatic Function & Disease.
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy
• [学会発表] GF-βシグナルは血管の恒常性維持に必須である.
  • 著者名/発表者名: 伊東史子、伊東進．
  • 学会等名: 第９回麒麟塾
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] The role of TGF-β signaling in blood- and lymph- angiogenesis.
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [図書] 薬学のための分子生物学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金田典雄、伊東進 編
  • 総ページ数: 318
  • 出版者: 広川書店
• [図書] 血管新生と腫瘍血管.がんの増殖と悪性化の分子機構.宮澤恵二、伊東進編 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 出版者: 化学同人
• [図書] 化学同人 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 出版者: 血管新生と腫瘍血管. がんの増殖と悪性化の分子機構 宮澤恵二、伊東進編
• [図書] TGF-βシグナル研究―メカニズムの解明からあらたな治療へ.別冊・医学のあゆみ (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子、加藤光保
• [図書] 胚体外血管系と造血、血管生物医学事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] Smad、血管生物医学事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 別冊・医学のあゆみTGF-βシグナル研究-メカニズムの解明からあらたな治療へ (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 血管生物医学事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東史子
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 朝倉書店
• [産業財産権] ミオスタチンインヒビター (2014)
  • 発明者名: 林良ほか
  • 権利者名: 林良ほか
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-01-31
  • 外国
• [産業財産権] ミオスタチン阻害ペプチド (2013)
  • 発明者名: 林良雄ほか
  • 権利者名: 林良雄ほか
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-017540
  • 出願年月日: 2013-01-31
  • 外国
• [産業財産権] ミオスタチン阻害ペプチド (2013)
  • 発明者名: 林良雄、伊東史子ほか
  • 権利者名: 林良雄、伊東史子ほか
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-017540
  • 出願年月日: 2013-01-31