肝癌幹細胞におけるエピジェネティックな制御機構の解明と新規治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 23689039
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 千葉 哲博 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00381583)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 25,480千円 (直接経費: 19,600千円、間接経費: 5,880千円); 2012年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円); 2011年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円)
• キーワード: エピジェネティクス / 肝癌 / 肝臓 / 幹細胞 / 肝臓癌 / 癌幹細胞 / ポリコーム遺伝子 / DZNep / 癌幹細胞特異的治療法

研究概要

ポリコーム群(PcG)タンパクEZH2は、肝癌幹細胞の自己複製能維持に必須であり、sh-RNAや低分子化合物3-deazaneplanocin A (DZNep)を用いてEZH2のヒストンH3K27メチル化酵素活性を阻害することで、肝癌幹細胞が分化傾向を示し、造腫瘍活性が低下することを確認した。また、マウス胎児肝臓由来の正常肝幹細胞における全ゲノムクロマチン免疫沈降シーケンス（ChIP-Seq）により562個のbivalent geneを同定した。次に、肝幹細胞の分化誘導時のマイクロアレイデータを比較・検討し、bivalent geneの中でより密接に分化制御に関与するものを抽出し得た。

研究成果

• [雑誌論文] Disulfiram eradicates tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells in ROS-p38 MAPK pathway-dependent and -independent manners (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Suzuki E, Yuki K, Zen Y, Oshima M, Miyagi S, Saraya A, Koide S, Motoyama T, Ogasawara S, Ooka Y, Tawada A, Nakatsura T, Hayashi T, Yamashita T, Kaneko S, Miyazaki M, Iwama A, Yokosuka O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(1) 号: 1 ページ: e84807-e84807
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084807
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TIF1β-HP1 System Maintains Transcriptional Integrity of Hematopoietic Stem Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Koide S, Saraya A, Wendt GR, Oshima M, Konuma T, Yamazaki S, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Wang C, Chiba T, Kitabayashi I, Nakauchi H, Iwama A.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 2 号: 2 ページ: 145-52
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2013.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natural history of postvascular-phase iso-enhanced lesions on the sonogram in chronic liver diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Maruyama H, Sekimoto T, Shimada T, Takahashi M, Chiba T, Kanai F, Yokosuka O, Yamaguchi T
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 29(1) 号: 1 ページ: 165-72
  • DOI: 10.1111/jgh.12449
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of metformin on residual cells after chemotherapy in a human lung adenocarcinoma cell line. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitazono, S., Takiguchi, Y., Ashinuma, H., Saito-Kitazono, M., Kitamura, A., Chiba, T., Sakaida, E., Sekine, I., Tada, Y., Kurosu, K., Sakao, S., Tanabe, N., Iwama, A., Yokosuka, O. and Tatsumi, K.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 43 号: 6 ページ: 1846-1854
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization with miriplatin-lipiodol water-soluble contrast agent emulsion in patients with hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Okimoto K, Ogasawara S, Chiba T, Ooka Y, Oobu M, Azemoto R, Kanogawa N, Motoyama T, Suzuki E, Tawada A, Yoshikawa M, Yokosuka O
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33(12) ページ: 5603-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin, a Diabetes Drug, Eliminates Tumor-Initiating Hepatocellular Carcinoma Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito, T., Chiba, T., Yuki, K., Zen, Y., Oshima, M., Koide, S., Motoyama, T., Ogasawara, S., Suzuki, E., Ooka, Y., Tawada, A., Tada, M., Kanai, F., Takiguchi, Y., Iwama, A. and Yokosuka, O.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8 号: 7 ページ: e70010-e70010
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gadoxetic acid-enhanced MRI compared with CT during angiography in the diagnosis of hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Ooka Y, Kanai F, Okabe S, Ueda T, Shimofusa R, Ogasawara S, Chiba T, Sato Y, Yoshikawa M, Yokosuka O
  • 雑誌名: Magn Reson Imaging 巻: 31(5) 号: 5 ページ: 748-54
  • DOI: 10.1016/j.mri.2012.10.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating cancer stem cells : a novel prognostic predictor of hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Kanai F, Iwama A, Yokosuka O
  • 雑誌名: Hepatobiliary Surg Nutr 巻: 2(1) ページ: 4-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adherence to medication is a more important contributor to viral breakthrough in chronic hepatitis B patients treated with entecavir than in those with Lamivudine (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki H, Kanda T, Arai M, Wu S, Nakamoto S, Chiba T, Maruyama H, Fujiwara K, Kanai F, Imazeki F, Nomura F, Yokosuka O
  • 雑誌名: Int J Med Sci 巻: 10(5) 号: 5 ページ: 567-74
  • DOI: 10.7150/ijms.5795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating cancer stem cells: a novel prognostic predictor of hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Kanai F, Iwama A, Yokosuka O.
  • 雑誌名: Hepatobiliary Surg Nutr. 巻: 2 ページ: 4-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldehyde dehydrogenase 1 is associated with recurrence-free survival but not stem cell-like properties in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Chiba T, Zen Y, Miyagi S, Tada M, Kanai F, Imazeki F, Miyazaki M, Iwama A, Yokosuka O
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 42(11) 号: 11 ページ: 1100-11
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01028.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 augments leukemogenecity by reinforcing differentiation blockage in acute myeloid leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 号: 5 ページ: 1107-17
  • DOI: 10.1182/blood-2011-11-394932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiproliferative action of metformin in human lung cancer cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Ashinuma H, Takiguchi Y, Sakaida E, Sekine I, et al
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 28(1) ページ: 8-14
  • DOI: 10.3892/or.2012.1763
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-Deazaneplanocin A is a promising therapeutic agent for the eradication of tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Suzuki E, Negishi M, Saraya A, Miyagi S, Konuma T, Tanaka S, Tada M, Kanai F, Imazeki F, Iwama A, Yokosuka O
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 130(11) 号: 11 ページ: 2557-2567
  • DOI: 10.1002/ijc.26264
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-Deazaneplanocin A is a promising therapeutic agent for the eradication of tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 130 ページ: 2557-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldehyde dehydrogenase 1 is associated with recurrence free survival but notstem cell-like properties in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiproliferative action of metformin in human lung cancer cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Ashinuma N, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hbo1-Brd1/Brpf2 complex is responsible for global acetylation of H3 K14 and required for fetal liver erythropoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Chiba T, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 2443-53
  • 査読あり
• [学会発表] Prognosis of the hepatic nodules that show hypovascular in arterial phase and hypointense in hepatobiliary phase on gadoxetic acid enhanced MRI (2013)
  • 著者名/発表者名: Ooka Y, Kanai F, Motoyama T, Ogasawara S, Suzuki E, Tawada A, Chiba T, Yokosuka O
  • 学会等名: 2013年度米国肝臓学会総会(AASLD 2013)
  • 発表場所: 米国
  • 年月日: 2013-11-02
• [学会発表] 肝癌幹細胞治療薬ジスルフィラムの有用性の検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木英一郎、千葉哲博、元山天佑、小笠原定久、大岡美彦、太和田暁之、金井文彦、岩間厚志、横須賀收
  • 学会等名: 第55回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-10-09
• [学会発表] Intermediate stage におけるTACE 不応症例の治療戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小笠原定久、大岡美彦、元山天佑、鈴木英一郎、太和田暁之、千葉哲博、金井文彦、横須賀收
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-10-09
• [学会発表] 当院における非B 非C 肝細胞癌の臨床像 (2013)
  • 著者名/発表者名: 叶川直哉、小笠原定久、元山天佑、鈴木英一郎、大岡美彦、太和田暁之、千葉哲博、金井文彦、横須賀收
  • 学会等名: 第17回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-10-09
• [学会発表] バルーン下閉塞下肝動脈化学塞栓術(B-TACE)を用いたTACE 不能症例に対する肝細胞癌治療の経験 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村昌人、大岡美彦、小笠原定久、元山天佑、鈴木英一郎、太和田暁之、千葉哲博、吉川正治、金井文彦、横須賀收
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] EOB 造影MRI 肝細胞相で低信号となる乏血性肝細胞性結節の予後 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本大、大岡美彦、元山天佑、小笠原定久、鈴木英一郎、太和田暁之、千葉哲博、金井文彦、横須賀收
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] 高度血小板減少を伴う進行肝細胞癌患者における化学療法導入のための部分脾動脈塞栓術および肝動脈化学塞栓術併用療法の有効性と安全性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大岡美彦、金井文彦、元山天佑、小笠原定久、鈴木英一郎、太和田暁之、千葉哲博、横須賀收
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] 進行肝細胞癌におけるソラフェニブPD後の治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小笠原定久、金井文彦、大岡美彦、元山天佑、太和田暁之、千葉哲博、横須賀收
  • 学会等名: 第16回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-10-11
• [学会発表] 幹細胞マーカーアルデヒド脱水素酵素1(ALDH1)の肝癌における解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木英一郎、千葉哲博、横須賀收
  • 学会等名: 第54回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-10-10
• [学会発表] アルデヒド脱水素酵素1(ALDH1)の新規肝癌バイオマーカーとしての有用性の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木英一郎、千葉哲博、横須賀收
  • 学会等名: 第48回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] EZH2 ablation is a novel therapeutic target for the eradication of tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Suzuki E, Motoyama T, Ogasawara S, Ooka Y, Tawada A, Kanai F, Iwama A, Yokosuka O
  • 学会等名: 2012年度アジア太平洋肝臓学会議総会(APASL 2012)
  • 発表場所: 台湾
  • 年月日: 2012-02-18
• [学会発表] EZH2 ablation is a novel therapeutic target for the eradication of tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 千葉哲博, ら
  • 学会等名: 2012年度アジア太平洋肝臓学会議総会(APASL2012)
  • 発表場所: 台北
  • 年月日: 2012-02-17
• [学会発表] 肝癌幹細胞に対するエピジェネティック治療の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 千葉哲博, ら
  • 学会等名: 2011年度日本消化器関連学会週間(JDDW2011)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] 肝癌幹細胞に対するエピジェネティック治療の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 千葉哲博、岩間厚志、横須賀收
  • 学会等名: 第53回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 1 型アルデヒド脱水素酵素（ALDH1）の新規肝癌バイオマーカーとしての有用性の検討
  • 著者名/発表者名: 鈴木英一郎、千葉哲博、金井文彦、元山天佑、小笠原定久、大岡美彦、太和田暁之、岩間厚志、横須賀收
  • 学会等名: 第48回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 肝癌幹細胞治療薬としてのジスルフィラムの有用性の検証
  • 著者名/発表者名: 鈴木英一郎、千葉哲博、金井文彦、斉藤朋子、叶川直哉、元山天佑、小笠原定久、大岡美彦、太和田暁之、岩間厚志、横須賀收
  • 学会等名: 第55回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 肝癌幹細胞に対する糖尿病治療薬メトホルミンの作用機序の検討
  • 著者名/発表者名: 斉藤朋子、千葉哲博、叶川直哉、元山天佑、小笠原定久、鈴木英一郎、大岡美彦、太和田暁之、岩間厚志、横須賀收
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [産業財産権] 肝がん幹細胞阻害剤 (2013)
  • 発明者名: 千葉哲博、鈴木英一郎、金井文彦、横須賀收
  • 権利者名: 国立大学法人千葉大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-224722
  • 取得年月日: 2013-05-23
• [産業財産権] 肝がん幹細胞阻害剤 (2012)
  • 発明者名: 千葉哲博、他3名
  • 権利者名: 国立大学法人千葉大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-224722
  • 出願年月日: 2012-10-10
  • 取得年月日: 2013-05-23
• [産業財産権] 肝がん幹細胞阻害剤 (2011)
  • 発明者名: 千葉哲博, ら
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権番号: 2011-223639
  • 出願年月日: 2011-10-11