ウイルス性慢性肝炎モデルのための免疫機能を保持したヒト肝細胞キメラマウスの作成

• 研究課題/領域番号: 23689040
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 紙谷 聡英 東海大学, 創造科学技術研究機構, 准教授 (30321904)
• 連携研究者: 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 分子肝炎制御学講座, 特任講師 (30372444)
• 研究期間 (年度): 2011-11-18 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2013年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2012年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 肝炎ウイルス / 肝幹細胞 / 多能性幹細胞 / iPS細胞 / 肝前駆細胞 / 肝細胞生物学 / 肝幹・前駆細胞

研究概要

ウイルス性肝疾患に対する治療法研究が困難な理由として、ウイルスの種特異性によりマウス、ラットといった簡便な実験動物による研究が不可能な点が挙げられる。そこで本研究では免疫機能を保持したヒト肝細胞キメラマウスの作製を目指して研究を行った。その結果、（１）ヒトiPS細胞を用いた肝幹・前駆細胞の純化・長期培養系を確立し、移植用のヒト肝細胞の有力な候補として考えられた。(2) 肝障害誘導マウスを用いた、生体由来肝幹・前駆細胞の移植系の構築として、マウス新生仔への肝前駆細胞の移植法の検討などを行った。

研究成果

• [雑誌論文] Mesenchymal progenitor cells in mouse fetal liver regulate differentiation and proliferation of hepatoblasts (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito Keiichi, Yanagida Ayaka, Okada Ken, Yamazaki Yuji, Nakauchi Hiromitsu, Kamiya Akihide
  • 雑誌名: Liver international 巻: (印刷中) 号: 9 ページ: 1378-1390
  • DOI: 10.1111/liv.12387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal progenitor cells in mouse fetal liver regulate differentiation and proliferation of hepatoblasts (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Yanagida A, Okada K, Yamazaki Y, Nakauchi H, Kamiya A
  • 雑誌名: Liver Int 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] An in vitro expansion system for generation of human iPS cell-derived hepatic progenitor-like cells exhibiting a bipotent differentiation potential (2013)
  • 著者名/発表者名: Yanagida A, Ito K, Chikada H, Nakauchi H, Kamiya A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] SALL4, a stem cell biomarker in liver cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Kamiya A, Zeniya M, Chikada H, Hyuck AD, Yamazaki Y, Wauthier E, Tajiri H, Miller LD, Wang XW, Reid LM, Nakauchi H
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 ページ: 1469-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] An in vitro expansion system for generation of human iPS cell-derived hepatic progenitor-like cells exhibiting a bipotent differentiation potential. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yanagida A, Ito K, Chikada H, Nakauchi H, Kamiya A.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 7 ページ: e67541-e67541
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0067541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a Signaling Mediates Biliary Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kiyohashi K, Kamiya A, Sakamoto N, Nitta S, Yamanaka H, YoshinoK, Fujiki J, Murakawa M, Kusano-Kitazume A, Shimizu H, Okamoto R, Azuma S, Nakagawa M, Asahina Y, Tanimizu N, Kikuchi A, Nakauchi H, and *WatanabeM
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 2502-2513
  • DOI: 10.1002/hep.26293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective Isolation and Characterization of Bipotent Progenitor Cells in Early Mouse Liver Development (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Kamiya A, Ito K, Yanagida A, Ito H, Kondou H, Nishina H, Nakauchi H
  • 雑誌名: Stem Cells Dev 巻: 21(7) ページ: 1124-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro expansion and functional recovery of mature hepatocytes from mouse adult livers (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Kamiya A, Ito K, Yanagida A, Okada K, Nakauchi H
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 32(4) ページ: 592-601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sal-like protein 4 (SALL4), a stem cell biomarker in liver cancers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Kamiya A*, Zeniya M, Chikada H, Hyuck AD, Yamazaki Y, Wauthier E, Tajiri H, Miller LD, Wang XW, Reid LM*, Nakauchi H*.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: in press 号: 4 ページ: 1469-83
  • DOI: 10.1002/hep.26159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an All-in-One Inducible Lentiviral Vector for Gene Specific Analysis of Reprogramming. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hamanaka S, Kamiya A, Okabe M, Kawarai M, Wakiyama Y, Umino A, Hayama T, Sato H, Lee YS, Kato-Itoh M, Masaki H, Kobayashi T, Yamazaki S, Nakauchi H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7 号: 7 ページ: e41007-e41007
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly efficient generation of definitive endoderm lineage from human induced pluripotent stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine K
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 44(4) 号: 4 ページ: 1127-1129
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2012.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro expansion and functional recovery of mature hepatocytes from mouse adult liver (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Kamiya A, Ito K, Yanagida A, Okada K, Nakauchi H
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 32 号: 4 ページ: 592-601
  • DOI: 10.1111/j.1478-3231.2011.02741.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective isolation and characterization of bi-potent progenitor cells in early mouse liver development (2011)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Kamiya A, Ito K, Yanagida A, Ito H, Kondou H, Nishina H, Nakauchi H
  • 雑誌名: Cells Dev 巻: (Epub ahead of print) 号: 7 ページ: 1124-33
  • DOI: 10.1089/scd.2011.0229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholestatic liver fibrosis and toxin-induced fibrosis are exacerbated in matrix metalloproteinase-2 deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Onozuka I, Sakamoto N, Nakagawa M, Watanabe M, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 406 号: 1 ページ: 134-140
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.02.012
  • 査読あり
• [学会発表] 肝臓における薬物代謝の性差を制御する分子メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 近田裕美、坂本明美、徳久剛史、紙谷聡英
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会
  • 発表場所: 京都国際会館
• [学会発表] ヒト多能性幹細胞からのin vitro胆管組織誘導系の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、近田裕美、鶴谷康太、柳田絢加、中内啓光
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会
  • 発表場所: 京都国際会館
• [学会発表] HLH型転写因子による胎生肝幹・前駆細胞の分化誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 近田裕美、紙谷聡英
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] In vitro generation and expansion of bi-potent hepatic progenitor-like cells from human iPS cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 柳田絢加、伊藤慶一、近田裕美、中内啓光、紙谷聡英
  • 学会等名: 第20回肝細胞研究会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] Mesenchymal progenitor cells in mouse fetal liver regulate differentiation and proliferation of hepatoblasts (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤慶一、柳田絢加、中内啓光、紙谷聡英
  • 学会等名: 第20回肝細胞研究会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] ヒト多能性幹細胞からの二方向性分化能を有する肝前駆細胞の誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、中内啓光
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
• [学会発表] REGULATION OF CYTOCHROME p450 3A11 EXPRESSION IN MOUSE HEPATIC PROGENITOR CELLS BY BCL-6 (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Chikada, Keiichi Ito, Ayaka Yanagida, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya
  • 学会等名: The 11th Annual Meeting of International Society for Stem Cell
  • 発表場所: Reasearch Boston Convention and Exhibition Center,USA
• [学会発表] ヒト多能性幹細胞からの二方向性分化能を有する肝前駆細胞の誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、中内啓光
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
• [学会発表] REGULATION OF CYTOCHROME p450 3A11 EXPRESSION IN MOUSE HEPATIC PROGENITOR CELLS BY BCL-6 (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Chikada, Keiichi Ito, Ayaka Yanagida, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya
  • 学会等名: 11th Annual Meeting of International Society of Stem Cell Reseach
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibition Center, USA
• [学会発表] An in vitro expansion system in generating purified hepatic stem/progenitor-like cells derived from human iPS cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、伊藤慶一、柳田絢加、中内啓光
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] MEK-ERKシグナル経路による肝幹・前駆細胞の増殖制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、伊藤慶一、柳田絢加、中内啓光
  • 学会等名: 第19回肝細胞研究会
  • 発表場所: 札幌医科大学
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 肝幹・前駆細胞の長期増殖を制御する細胞内シグナル伝達機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会ランチョンセミナー
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2012-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] The Application of Human iPS cells as an in vitro expansion system in generating purified Hepatic stem/progenitor-like cells to determine the molecular mechanisms regulating human liver orgagenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: 柳田絢加、紙谷聡英、伊藤慶一、中内啓光
  • 学会等名: The 10th International Society of Stem Cell Research
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2012-06-14
• [学会発表] MEK activity regulates stem/progenitoer potential of fetal hepatoblasts through induction of cell cycle arrest (2012)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、伊藤慶一、柳田絢加、中内啓光
  • 学会等名: The 10th International Society of Stem Cell Research
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2012-06-14
• [学会発表] MEK-ERKシグナル伝達系による胎生肝幹・前駆細胞の増殖制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、中内啓光
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航金沢
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] MEK activity regulates stem/progenitoer potential of fetal hepatoblasts through induction of cell cycle arrest (2012)
  • 著者名/発表者名: Akihide Kamiya
  • 学会等名: 第10回 ISSCR
  • 発表場所: 横浜・パシフィコ横浜
• [学会発表] ヒト多能性幹細胞からの肝幹・前駆細胞分化誘導系の構築 (2011)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、中内啓光
  • 学会等名: 第15回肝臓学会大会(JDDW2011)
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 胎仔肝幹細胞の自己複製を制御する新規分子の探索とその機能解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤慶一、紙谷聡英、岡田健、柳田絢加、伊東秀典、中内啓光
  • 学会等名: 第18回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス
• [学会発表] 発生過程におけるcdk抑制因子p57による肝増殖制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳田絢加,紙谷聡英,岡田健,伊藤慶一,伊東秀典,中内啓光
  • 学会等名: 第18回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス
• [学会発表] ヒト多能性幹細胞からの長期増殖可能な肝前駆細胞の分化誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、柳田絢加、岡田健、伊藤慶一、中内啓光
  • 学会等名: 第18回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス
• [学会発表] Prospective isolation and expansion of hepatoblast during early-fetal liver development in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Okada Ken, Kamiya Akihide, Ito Keiichi, Yanagida Ayaka, Ito Hidenori, Kondou Hiroki, Nishina Hiroshi and Nakauchi Hiromitsu
  • 学会等名: The 9th Annual Meeting of International Society for Stem Cell
  • 発表場所: Reasearch Toronto
• [学会発表] MEK-ERKシグナル伝達系による胎生肝幹・前駆細胞の増殖制御機構
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢・ホテル日航金沢
• [学会発表] 肝幹・前駆細胞の長期増殖を制御する細胞内シグナル伝達機構
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会（ランチョンセミナー）
  • 発表場所: 横浜・パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] An in vitro expansion system in generating purified hepatic stem/progenitor-like cells derived from human iPS cells.
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡・福岡国際会議場
  • 招待講演
• [図書] 肝臓の再生医療に向けた幹細胞研究の進展」In The Frontiers in Life Sciences"幹細胞研究と再生医療" (2013)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、近田裕美(中内博光編)
• [図書] 「肝臓の再生医療に向けた幹細胞研究の進展」 In The Frontiers in Life Sciences “幹細胞研究と再生医療“ （中内博光 編） (2013)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、近田裕美
  • 出版者: 南山堂