ミトコンドリアを起点とする慢性炎症機序の解明と心不全治療への応用

• 研究課題/領域番号: 23689042
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 彦惣 俊吾 大阪大学, 医学部附属病院, 特任准教授(常勤) (30423164)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 24,960千円 (直接経費: 19,200千円、間接経費: 5,760千円); 2013年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2012年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2011年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
• キーワード: 分子心臓病態学 / 心不全 / 炎症反応 / ミトコンドリアDNA / 炎症 / ミトコンドリア

研究概要

心不全の発症要因として重要視されている心筋の無菌性慢性炎症の原因として、オートファジーにより十分に分解されなかったミトコンドリアDNAが重要な役割を果たしていることを見出した。さらに、ミトコンドリアDNAの分解には、リソソーム酵素であるDNase IIが必須であること、分解されなかったミトコンドリアDNAはtoll like recptor-9(TLR9)を介して炎症性サイトカインの発現を増加させること、TLR9の阻害により圧負荷による心不全の発症が抑制されることを見出し、ミトコンドリアDNAによるTLR9の活性化をブロックすることが新しい心不全の治療となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Rheb (Ras Homologue Enriched in Brain)-dependent mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activation becomes indispensable for cardiac hypertrophic growth after early postnatal period (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamai T, Yamaguchi O, Hikoso S, Takeda T, Taneike M, Oka T, Oyabu J, Murakawa T, Nakayama H, Uno Y, Horie K, Nishida K, Sonenberg N, Shah AM, Takeda J, Komuro I, Otsu K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 288(14) ページ: 10176-87
• [雑誌論文] Autophagy-mediated degradation is necessary for regression of cardiac hypertrophy during ventricular unloading (2013)
  • 著者名/発表者名: Oyabu J, Yamaguchi O, Hikoso S, Takeda T, Oka T, Murakawa T, Yasui H, Ueda H, Nakayama H, Taneike M, Omiya S, Shah AM, Nishida K, Otsu K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 441(4) ページ: 787-92
• [雑誌論文] Ras Homologue Enriched in Brain (Rheb)-dependent mTORC1 Activation Becomes Indispensable for Cardiac Hypertrophic Growth after Early Postnatal Period. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamai T, Komuro I (17人中16番目）
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 14 ページ: 10176-10187
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.423640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy-mediated degradation is necessary for regression of cardiac hypertrophy during ventricular unloading. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oyabu J, Yamaguchi O, Hikoso S, Takeda T, Oka T, Murakawa T, Yasui H, Ueda H, Nakayama H, Taneike M, Omiya S, Shah AM, Nishida K, Otsu K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communication 巻: 441 号: 4 ページ: 787-792
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA that escapes from autophagy causes inflammation and heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Hikoso S, Yamaguchi O, Taneike M, Takeda T, Tamai T, Oyabu J, Murakawa T, Nakayama H, Nishida K, Akira S, Yamamoto A, Komuro I, Otsu K.
  • 雑誌名: Nature(Erratum in : Nature. 2012 Oct 11;490(7419):292) 巻: 485(7397) ページ: 251-5
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA that escapes from autophagy causes inflammation and heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Hikoso S, Yamaguchi O, Taneike M, Takeda T, Tamai T, Oyabu J, Murakawa T, Nakayama H, Nishida K, Akira S, Yamamoto A, Komuro I, Otsu K
  • 雑誌名: Nature 巻: 485 号: 7397 ページ: 251-255
  • DOI: 10.1038/nature10992
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpain protects the heart from hemodynamic stress (2011)
  • 著者名/発表者名: 種池学、彦惣俊吾, その他
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 286 ページ: 32170-7
  • 査読あり
• [学会発表] The Role of Cardiomyocyte Apoptosis in the Pathogenesis of Cardiac Remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: 彦惣俊吾
  • 学会等名: International Academy of Cardiology
  • 発表場所: カナダ バンクーバー(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-24