Ｐｈｄ／ＶＨＬ／ＨＩＦ－１制御系を介した白血病幹細胞の代謝特性解明と標的療法開発

• 研究課題/領域番号: 23689049
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田久保 圭誉 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50502788)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円); 2014年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2013年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2012年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2011年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 白血病幹細胞 / 幹細胞ニッチ / メタボロミクス / ニッチ / 低酸素 / メタボローム

研究成果の概要

代謝解析から造血幹細胞ニッチの新たな制御機構としてピルビン酸脱水素酵素リン酸化酵素を、白血病幹細胞ニッチの新規シグナルとしてIL-2/CD25シグナルを見出した。前者からは、代謝制御を標的とした感染制御や造血系抗老化技術につながることが期待され、後者からは未だ根絶が難しい慢性骨髄性白血病幹細胞に対する新しい治療法が開発されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Proliferation following tetraploidization regulates the size and number of erythrocytes in the blood flow during medaka development, as revealed by the abnormal karyotype of erythrocytes in the medaka TFDP1 mutant. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taimatsu K, Takubo K, Maruyama K, Suda T, Kudo A.
  • 雑誌名: Dev Dyn. 巻: 該当なし 号: 5 ページ: 651-668
  • DOI: 10.1002/dvdy.24259
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Megakaryocytes are essential for HSC quiescence through the production of thrombopoietin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A, Takubo K, Fujioka M, Suda T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 454 ページ: 353-357
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tet2-mutated myeloid progenitors possess aberrant in vitro self-renewal capacity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunimoto H, Fukuchi Y, Sakurai M, Takubo K, Okamoto S, Nakajima H.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 123 号: 18 ページ: 2897-2899
  • DOI: 10.1182/blood-2014-01-552471
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Telomerase reverse transcriptase has an extratelomeric function in somatic cell reprogramming. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita T, Nagamatsu G, Saito S, Takubo K, Horimoto K, Suda T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 ページ: 15776-15787
  • 査読あり
• [雑誌論文] R-spondins/Lgrs expression in tooth development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki M, Porntaveetus T, Kawasaki K, Oommen S, Otsuka-Tanaka Y, Hishinuma M, Nomoto T, Maeda T, Takubo K, Suda T, Sharpe PT, Ohazama A.
  • 雑誌名: Dev Dyn. 巻: 243 号: 6 ページ: 844-851
  • DOI: 10.1002/dvdy.24124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The IL-2/CD25 Axis Maintains Distinct Subsets of Chronic M yeloid Leukemia-initiating Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi CI, Takubo K, Kobayashi H, Nakamura-Ishizu A, Honda H, Kataoka K, Kumano K, Akiyama H, Sudo T, Kurokawa M, Suda T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 号: 16 ページ: 2540-2549
  • DOI: 10.1182/blood-2013-07-517847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Opening the door for HIF1α tuning. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takubo K and Suda T
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 号: 2 ページ: 151-152
  • DOI: 10.1182/blood-2013-11-536995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Ebihara Y, Tsuji K, Honda Zi, Takubo K, Suda T, Oda H, Inaba T, Honda H
  • 雑誌名: PLos One 巻: 9 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 号: 3 ページ: 305-317
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2013.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of pluripotent stem cells by each of the known reprogramming factors from primordial germ cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu G
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 31 号: 3 ページ: 479-487
  • DOI: 10.1002/stem.1303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of glycolysis by Pdk functions as a metabolic checkpoint for cell cycle quiescence in hematopoietic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takubo K
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 12 号: 1 ページ: 49-61
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 regulates murine hematopoietic stem/progenitorcells directly via EP4 receptor and indirectly through mesenchymal progenitor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikushima YM. Arai F, Hosokawa K, Toyama H, Takubo K, Furuyashiki T, Narumiya S, Suda T
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(11) 号: 11 ページ: 1995-2007
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-437889
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tracing the conversion process for primordial germ cells to pluripotent (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu G
  • 雑誌名: Biol Reprod 巻: 86 号: 6 ページ: 182-182
  • DOI: 10.1095/biolreprod.111.096792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of the hypoxia response system in hematopoietic and leukemic stem cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 95 号: 5 ページ: 478-483
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1071-4
  • NAID: 10030632958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal ratio of transcription factors for somatic cell reprogramming. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu G
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 43 ページ: 36273-36282
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.380683
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAK1 (MAP3K7) signaling regulates hematopoietic stem cells through TNF-dependent and -independent mechanisms (2012)
  • 著者名/発表者名: Takaesu G, Inagaki M, Takubo K, Mishina Y, Hess PR, Dean GA, Yoshimura A, Matsumoto K, Suda T, Ninomiya-Tsuji J
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(11) 号: 11 ページ: e51073-e51073
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0051073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic regulation of Th17 differentiation by oxygen concentrations (2012)
  • 著者名/発表者名: Ai Ikejiri
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 24 号: 3 ページ: 137-146
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr111
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo behavior of multiple myeloma cells and their niche in immunodeficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iriuchishima H, Kizaki M, et al
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(2) 号: 2 ページ: e30557-e30557
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030557
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) deficiency decreases reprogramming efficiency and leads to genomic instability in iPS cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Kinoshita
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 407 号: 2 ページ: 321-326
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.03.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomerase reverse transcriptase protects ATM-deficient hematopoietic stem cells from ROS-induced apoptosis through a telomere independent mechanism (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta Eriko
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 号: 16 ページ: 4169-80
  • DOI: 10.1182/blood-2010-08-297390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and function of mouse tissue resident vascular precursors marked by myelin protein zero (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y, Takubo K, Hirashima M, Nagoshi N, Kishi K, Sano K, Murakami M, Ema M, Omatsu Y, Takahashi S, Nagasawa T, Shibuya M, Okano H, Suda T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208 号: 5 ページ: 949-960
  • DOI: 10.1084/jem.20102187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic regulation of hematopoietic stem cells in the hypoxic niche (2011)
  • 著者名/発表者名: Suda T, et al
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 9 号: 4 ページ: 298-310
  • DOI: 10.1016/j.stem.2011.09.010
  • 査読あり
• [学会発表] Glycolysis by Pdk maintains the quiescence of hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: DiSCUSS Meeting
  • 発表場所: MPI-CBG(ドイツ ドレスデン)
  • 年月日: 2011-12-06
• [学会発表] 骨髄腫ニッチの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 第14回癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 千代田放送会館(東京)
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] Glycolytic Energy Metabolism by Pdk Maintains Quiescence of Hematopoietic Stem Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] NOGマウスを用いた多発性骨髄腫と骨髄腫ニッチへのBendamustineの効果の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 造血幹細胞の新たな幹細胞性としてのエネルギー代謝制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 国立感染症研究所血液・安全性研究部セミナー
  • 発表場所: 国立感染症研究所(東京)
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] Pdkを介した代謝プログラムによる造血幹細胞維持とその操作 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 新学術領域「細胞運命制御」若手の会
  • 発表場所: 軽井沢プリンスホテル(軽井沢)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] 低酸素応答系による造血幹細胞の代謝プログラム制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田久保圭誉
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立東都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Anaerobic energy metabolism regulates hematopoietic stem cell quiescence (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: 3rd Else Kroner--Fresenius Symposium on Molecular Mechanisms of Adult Stem Cell Aging
  • 発表場所: Reisensburg Castle(ドイツギュンツブルグ)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] Glycolysis maintains quiescence of hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: Keio University School of Medicine Global COE Program International Symposium 2011 "Cutting Edge of Stem Cell Medicine"
  • 発表場所: 慶應義塾大学医学部(東京)
  • 年月日: 2011-05-16
• [学会発表] A protective metabolic program in hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第9回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 泉ガーデンギャラリー(東京)
  • 年月日: 2011-05-14
• [学会発表] PROLYL AND ASPARAGINYL HYDROXYLATION IN HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR PLAYS A CRITICAL ROLE IN HEMATOPOIETIC STEM CELL MAINTENANCE
  • 著者名/発表者名: Takubo K
  • 学会等名: ISSCR 11th Annual Meeting
  • 発表場所: Boston
  • 招待講演
• [学会発表] ニッチによる造血幹細胞の恒常性制御機構と病態における変容
  • 著者名/発表者名: 田久保 圭誉
  • 学会等名: 北海道大学大学院歯学研究セミナー
  • 発表場所: 北海道大学大学院歯学研究科
  • 招待講演
• [学会発表] ニッチによる造血幹細胞の動態制御
  • 著者名/発表者名: 田久保 圭誉
  • 学会等名: 東京大学分子細胞生物学研究所セミナー
  • 発表場所: 東京大学分子細胞生物学研究所
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of Leukemia Initiating Cells in the Hypoxic CML Niche
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第10回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 淡路
• [学会発表] Regulation of Leukemia Initiating Cells in the Hypoxic CML Niche
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [図書] Advances in Hematopoietic Stem Cell Research(Edited by Rosana Pelayo) (2012)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Takubo
  • 総ページ数: 464
  • 出版者: InTech
• [備考] グループウェブサイト
  • URL: http://www.celldiff.med.keio.ac.jp/taisya.html
• [備考]
  • URL: http://web.sc.itc.keio.ac.jp/celldiff/
• [備考]
  • URL: http://web.sc.itc.keio.ac.jp/celldiff/taisya.html