変形性関節症の主要制御分子ＨＩＦを中心とした治療標的の包括的探索

• 研究課題/領域番号: 23689065
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 琢 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (30456107)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 27,300千円 (直接経費: 21,000千円、間接経費: 6,300千円); 2013年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2012年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円); 2011年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円)
• キーワード: 変形性関節症 / 軟骨代謝学 / 軟骨細胞 / 再生医療

研究概要

Hif2a+/-マウスでは変形性関節症は著明に抑制されたが、タモキシフェン誘導性軟骨特異的ノックアウトマウス（Col2a1-CreERT2;Hif2a-f/f）でも類似した結果が得られた。反対にCol2a1-CreERT2;Hif1a-f/fでは著明に関節軟骨の変性が促進され、HIF1AとHIF2Aの関節軟骨における作用が反対であることが明らかとなった。更なる解析によって、HIF1Aは軟骨破壊に関与するタンパク分解酵素の発現を抑制することも明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of fibroblast growth factor-18 as a molecule to protect adult articular cartilage by gene expression profiling (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Saito T, Chang SH, Kobayashi H, Ladel CH, Guehring H, Chung UI, Kawaguchi H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 ページ: 10192-200
• [雑誌論文] Positive feedback between NF-κB and TNF-αpromotes leukemia-initiating cell capacity (2014)
  • 著者名/発表者名: Kagoya Y, Yoshimi A, Kataoka K, Nakagawa M, Kumano K, Arai S, Kobayashi H, Saito T, Iwakura Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 124 ページ: 528-42
• [雑誌論文] Identification of fibroblast growth factor-18 as a molecule to protect adult articular cartilage by gene expression profiling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Saito T, Chang SH, Kobayashi H, Ladel CH, Guehring H, Chung UI, Kawaguchi H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 14 ページ: 10192-200
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.524090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Positive feedback between NF-κB and TNF-α promotes leukemia-initiating cell capacity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kagoya Y, Yoshimi A, Kataoka K, Nakagawa M, Kumano K, Arai S, Kobayashi H, Saito T, Iwakura Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 号: 2 ページ: 528-542
  • DOI: 10.1172/jci68101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of Col2a1-EGFP-iPS cells for monitoring chondrogenic differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Yano F, Mori D, Ohba S, Hojo H, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Tanaka S, Chung UI, Kawaguchi H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8
• [雑誌論文] Transcriptional induction of ADAMTS5 by an NF-κB family member RelA/p65 in chondrocytes during osteoarthritis development (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Hirata M, Saito T, Itoh S, Chung UI, Kawaguchi H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 28620-9
• [雑誌論文] Cell-sheet technology combined with a thienoindazole derivative small compound TD-198946 for cartilage regeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Yano F, Hojo H, Ohba S, Saito T, Honnami M, Mochizuki M, Takato T, Kawaguchi H, Chung UI
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 34 ページ: 5581-7
• [雑誌論文] Hedgehog-Gli activators direct osteo-chondrogenic function of bone morphogenetic protein toward osteogenesis in the perichondrium (2013)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Ohba S, Taniguchi K, Shirai M, Yano F, Saito T, Ikeda T, Nakajima K, Komiyama Y, Nakagata N, Suzuki K, Mishina Y, Yamada M, Konno T, Takato T, Kawaguchi H, Kambara H, Chung UI
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 9924-32
• [雑誌論文] Notch signaling in chondrocytes modulates endochondral ossification and osteoarthritis development (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosaka Y, Saito T (equally contr ibuted), Sugita S, Hikata T, Kobayashi H, Fukai A, Taniguchi Y, Hirata M, Akiyama H, Chung UI, Kawaguchi H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 110 ページ: 1875-80
• [雑誌論文] β-catenin Regulates PTH/PTHrP Receptor Signals and Chondrocyte Hypertrophy through Binding to Its Intracellular C-terminal Region (2013)
  • 著者名/発表者名: Yano F, Saito T (equally contr ibuted), Ogata N, Yamazawa T, Iino M, Chung UI, Kawaguchi H
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 65 ページ: 429-35
• [雑誌論文] A novel disease-modifying osteoarthritis drug targeting Runx1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Yano F, Hojo H, Ohba S, Fukai A, Hosaka Y, Ikeda T, Saito T, Hirata M, Chikuda H, Takato T, Kawaguchi H, Chung UI
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 72 ページ: 748-53
• [雑誌論文] Generation of Col2a1-EGFP iPS cells for monitoring chondrogenic differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Yano F, Mori D, Ohba S, Hojo H, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Tanaka S, Chung UI, Kawaguchi H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16;8(9) 号: 9 ページ: e74137-e74137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0074137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional induction of ADAMTS5 protein by nuclear factor-κB (NF-κB) family member RelA/p65 in chondrocytes during osteoarthritis development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Hirata M, Saito T, Itoh S, Chung UI, Kawaguchi H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 号: 40 ページ: 28620-9
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.452169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-sheet technology combined with a thienoindazole derivative small compound TD-198946 for cartilage regeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yano F, Hojo H, Ohba S, Saito T, Honnami M, Mochizuki M, Takato T, Kawaguchi H, Chung UI.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 34 ページ: 5581-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hedgehog-Gli activators direct osteo-chondrogenic function of bone morphogenetic protein toward osteogenesis in the perichondrium. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Saito T, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: E-pub
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch signaling in chondrocytes modulates endochondral ossification and osteoarthritis development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosaka Y, Saito T (equally contributed), et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 110 ページ: 1875-1880
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-catenin Regulates PTH/PTHrP Receptor Signals and Chondrocyte Hypertrophy through Binding to Its Intracellular C-terminal Region. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yano F, Saito T (equally contributed), et al.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 65 ページ: 429-435
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel disease-modifying osteoarthritis drug targeting Runx1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yano F, Saito T, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 72 ページ: 748-753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gli1 Protein Participates in Hedgehog-mediated Specification of Osteoblast Lineage during Endochondral Ossification (2012)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Ohba S, Yano F, Saito T, Ikeda T, Nakajima K, Komiyama Y, Nakagata N, Suzuki K, Takato T, Kawaguchi H, Chung UI
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 17860-9
• [雑誌論文] GSK-3αand GSK-3βproteins are involved in early stages of chondrocyte differentiation with functional redundancy through RelA protein phosphorylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh S, Saito T, Hirata M, Ushita M, Ikeda T, Woodgett JR, Algül H, Schmid RM, Chung UI, Kawaguchi H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 29227-36
• [雑誌論文] C/EBPβand RUNX2 cooperate to degrade cartilage with MMP-13 as the target and HIF-2αas the inducer in chondrocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirata M, Kugimiya F, Fukai A, Saito T, Yano F, Ikeda T, Mabuchi A, Sapkota BR, Akune T, Nishida N, Yoshimura N, Nakagawa T, Tokunaga K, Nakamura K, Chung UI, Kawaguchi H
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 21 ページ: 1111-23
• [雑誌論文] Lack of a chondroprotective effect of cyclooxygenase 2 inhibition in a surgically induced model of osteoarthritis in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukai A, Kamekura S, Chikazu D, Nakagawa T, Hirata M, Saito T, Hosaka Y, Ikeda T, Nakamura K, Chung UI, Kawaguchi H
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 64 ページ: 198-203
• [雑誌論文] Gli1 Protein Participates in Hedgehog-mediated Specification of Osteoblast Lineage during Endochondral Ossification. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Saito T, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 ページ: 17890-17869
  • 査読あり
• [雑誌論文] GSK-3α and GSK-3β proteins are involved in early stages of chondrocyte differentiation with functional redundancy through RelA protein phosphorylation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh S, Saito T, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 ページ: 29227-29236
  • 査読あり
• [雑誌論文] C/EBPβ and RUNX2 cooperate to degrade cartilage with MMP-13 as the target and HIF-2α as the inducer in chondrocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirata M, Saito T, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 21 ページ: 11111-11123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of a chondroprotective effect of cyclooxygenase 2 inhibition in a surgically induced model of osteoarthritis in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukai A, Saito T, et al.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 巻: 64 ページ: 198-2003
  • 査読あり
• [雑誌論文] C/EBPβ and RUNX2 cooperate to degrade cartilage with MMP-13 as the target and HIF-2α as the inducer in chondrocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirata M, Saito T, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 21 ページ: 1111-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of peritendinous adhesions by hydrogel containing biocompatible phospholipid polymer MPC for tendon repair (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama N, Moro T, Ohe T, Miura T, Ishihara K, Konno T, Ohyama T, Yoshikawa M, Kyomoto M, Saito T, Nakamura K, Kawaguchi H
  • 雑誌名: J Bone J oint Surg Am 巻: 93 ページ: 142-9
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of osteoarthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito T, et al.
  • 雑誌名: Clin Calcium 巻: 21 ページ: 853-9
• [学会発表] 軟骨におけるNotchシグナルの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢
  • 学会等名: 第27回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-02-28
• [学会発表] HIFによる関節軟骨の変性メカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢
  • 学会等名: 第28回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-10-18
• [学会発表] 軟骨分化モニタリングのためのCol2a1-EGFP-iPS細胞の樹立 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢他
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] 変形性関節症の分子メカニズムの解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] マウスモデルをベースにした変形性関節症の分子メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] 軟骨再生医療への新たな取り組み (2012)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-07-19
• [学会発表] NF-κBファミリーRelAは、ADAMTS5の転写誘導因子として変形性関節症の進行に作用する (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林寛、齋藤琢, 他
  • 学会等名: 日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-03-09
• [学会発表] C/EBPb and RUNX2 Cooperatively Control Cartilage Degradation with MMP-13 as the Target and HIF-2a as the Inducer in Chondrocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirata M, Saito T, et al.
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Notch/Rbpj/Hes1 Signal in Chondrocytes Modulates the Terminal Stage of Endochondral Ossification during Skeletal Growth and Osteoarthritis Development (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosaka Y, Saito T, et al.
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Functional Redundancy of GSK-3α and GSK-3β to Control Chondrocyte Differentiation through Phosphorylation of RelA/NF-κB p65 (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh S, Saito T, et al.
  • 学会等名: Osteoarthritis Research Society International (OARSI)
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] Transcriptional induction of ADAMTS5 by NF-κB family member RelA/p65 in chondrocytes during osteoarthritis development (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Saito T, et al.
  • 学会等名: International Osteoporosis Federation/Australian and New Zealand Bone & Mineral Society (IOF/ANZBMS)
  • 発表場所: Gold coast (AUS)
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] NF-κBファミリーRelAは、ADAMTS5の転写誘導因子として変形性関節症の進行に作用する (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林寛、齋藤琢, 他
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-07-30
• [学会発表] 軟骨細胞のNotch/Rbpj/Hes1シグナルは骨格形成および変形性関節症における軟骨内骨化の後期過程を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 保坂陽子、齋藤琢, 他
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-07-30
• [学会発表] GSK-3αとGSK-3βは協調的にRelA/NF-κB p65のリン酸化を介して軟骨細胞初期分化を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤祥三、齋藤琢, 他
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] Research on pathophysiology and therapeutic target of osteoarthritis
  • 著者名/発表者名: Saito T
  • 学会等名: 16th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress (APLAR)
  • 発表場所: Cebu City, Philippines
  • 招待講演
• [学会発表] 軟骨におけるNotchシグナルの役割
  • 著者名/発表者名: 齋藤 琢
  • 学会等名: 第27回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 京都（京都府医師会館）
  • 招待講演
• [学会発表] HIFによる関節軟骨の変性メカニズム
  • 著者名/発表者名: 齋藤 琢
  • 学会等名: 第28回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 千葉（幕張メッセ）
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.u-tokyo-ortho.jp/
• [備考] 東京大学 整形外科・脊椎外科
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/ortho/
• [備考]
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/ortho/