ユビキチン分解異常による細胞周期制御の破綻がもたらす癌化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23689074
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 形態系基礎歯科学
• 研究機関: 徳島大学 (2012-2013); 広島大学 (2011)
• 研究代表者: 工藤 保誠 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (50314753)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 27,560千円 (直接経費: 21,200千円、間接経費: 6,360千円); 2013年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2012年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2011年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円)
• キーワード: 細胞周期 / ユビキチン分解 / 癌 / APC/Cユビキチンリガーゼ複合体 / 細胞分裂 / APC/C / Geminin / Aurora-A

研究概要

本研究では、細胞分裂に関わるタンパクの分解に関与するAPC/Cユビキチンリガーゼ複合体に着目しており、APC/Cの基質タンパクの分解スピードが、分解ドメインの認識配列の違いによることを見いだした。さらに、基質タンパクであるGemininが分裂期でリン酸化されることによりAPC/Cによる分解から免れ、DNAの複製を円滑に導くことを明らかにした。また、APC/Cの活性を阻害するEmi1の発現を抑制することが、抗がん剤の感受性を高めることも見いだした。これらの研究成果は、APC/Cによるユビキチン分解が細胞周期調節に重要であることを示すとともに、その異常が癌化に関与することを示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Aurora-A controls pre-replicative complex assembly and DNA replication by stabilizing geminin in mitosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Takihara Y, Ishimaru N, Pagano M, Takata T, Kudo Y.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 1885-1885
  • DOI: 10.1038/ncomms2859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective enhancing effect of Early mitotic inhibitor 1 depletion on the sensitivity of doxorubicin or X-ray treatment in human cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, N., Nakajima, N.I., Tsunematsu, T., Ogawa, I., Kawai, H., Hirayama, R., Fujimori, A., Okayasu, R., Ishimaru, N., Takata, T., Kudo, Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 17238-17252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective enhancing effect of Early mitotic inhibitor 1 depletion on sensi tivity of doxorubicin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Nakajima NI, Tsunematsu T, Ogawa I, Kawai H, Hirayama R, Fujimori A, Yamada A, Okayasu R, Ishimaru N, Takata T, Kudo Y.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 288 号: 24 ページ: 17238-17252
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.446351
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aurora-A controls pre-replicative complex formation and DNA replication by promoting the stabilization of geminin and Cdt1 in mitosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Cyclin F-Ribonucleotide Reductase M2 axis controls genome integrity and DNA repair (2012)
  • 著者名/発表者名: D'Angiolella, V., Donate, V., Forrester, F. M., Jeong, Y. T., Pellacani, C., Kudo, Y., Saraf, A., Florens, L., Washburn, M. P., Pagano, M.
  • 雑誌名: Cell 巻: 149 ページ: 1023-1034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of Receptor for Hyaluronan-Mediated Motility (RHAMM) in MC3T3-E1 induces the proliferation and differentiation through phosphorypation of ERK1/2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatano, H., Shigeishi, H., Kudo, Y., Higashikawa, K., Tobiume, K., Takata, T., Kamata, N.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metabol 巻: 30(3) ページ: 293-303
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Cyclin F-Ribonucleotide Reductase M2 axis controls genome integrity and DNA repair. (2012)
  • 著者名/発表者名: D'Angiolella V, et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 149 ページ: 1023-1034
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Cyclin F-Ribonucleotide Reductase M2 axis controls genome integrity and DNA repair (2012)
  • 著者名/発表者名: D'Angiolella, V., Donate, V., Forrester, F.M., Jeong, Y.T., Kudo, Y., et al
  • 雑誌名: Cell 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of Receptor for Hyaluronan-Mediated Motility (RHAMM) in MC3T3-E1 induces the proliferation and differentiation through phosphorypation of ERK1/2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatano, H., Shigeishi, H., Kudo, Y., et al
  • 雑誌名: J Bone Miner Metabol 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] MMP-10/stromelysin-2 promotes invasion of head and neck cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Deraz, E.M., Kudo, Y., Yoshida, M., Tani, H., Tsunematsu, T., Siriwardena, B.S.M.S., Kiekhaee, M.R., Qi, G., Iizuka, S., Ogawa, I., Campisi, G., Lo Muzio, L., Abiko, Y., Kikuchi, A., Takata, T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(10)
  • NAID: 120005300499
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCF^<ßTrcp>mediates stress-induced Cdc25B ubiquitylation through cooperation of an atypical consensus sequence and PEST (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida, S., Watanabe, N., Kudo, Y., Yoshioka, K., Matsunaga, T., Ishizuka, Y., Nakagama, H., Poon, R.Y.C., Yamashita, K.
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 124 ページ: 2816-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-22 represses cancer progression by inducing celular senescence (2011)
  • 著者名/発表者名: Xu, D., Takeshita, F., Hino, Y., Fukunaga, S., Kudo, Y., Tamaki, A., Takata, T., Shimamoto, A., Ochiya, T., Tahara, H.
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 193(2) ページ: 409-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] MMP-10/stromelysin-2 promotes invasion of head and neck cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Deraz, E.M., Kudo, Y., et al
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6
  • NAID: 120005300499
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCFSSTrcp mediates stress-induced Cdc25B ubiquitylation through cooperation of an atypical consensus sequence and PEST (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida, S., Watanabe, N., Kudo, Y., et al
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 124 ページ: 2816-2825
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-22 represses cancer progression by inducing cellular senescence (2011)
  • 著者名/発表者名: Xu, D., Takeshita, F., Hino, Y., Fukunaga, S., Kudo, Y., et al
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 193 ページ: 409-424
  • 査読あり
• [学会発表] Aurora-A controls pre-replicative complex formation and DNA replication by promoting the stabilization of geminin and Cdt1 in mitosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tsunematsu T, Ishimaru N
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
• [学会発表] Chromosome passenger complex protein Borealin is regulated by APC/C^<Cdh>1 ubiquitin ligase complex (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Kudo Y
  • 学会等名: 第35回内藤カンファレンス
  • 発表場所: シャトレーゼガトーキングダム札幌(北海道札幌市)
• [学会発表] Aurora-A controls pre-replicative complex formation and DNA replication by promoting the stabilization of geminin and Cdt1 in mitosis (2013)
  • 著者名/発表者名: K udo Y, Tsunematsu T, Ishimaru N
  • 学会等名: 第35回内藤カンファレンス
  • 発表場所: シャトレーゼガトーキングダム札幌(北海道札幌市)
• [学会発表] Chromosome passenger complex protein,Borealin is regulated by APC/CCdh1 ubiquitin ligase complex, (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu Takaaki and Yasusei Kudo
  • 学会等名: 第35回Naito Conference
  • 発表場所: シャトレーゼ ガトーキングダム札幌（北海道札幌市）
• [学会発表] Aurora-A controls pre-replicative complex formation and DNA replication by promoting the stabilization of geminin and Cdt1 in mitosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasusei Kudo, Tsunematsu Takaaki and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 第35回Naito Conference,
  • 発表場所: シャトレーゼ ガトーキングダム札幌（北海道札幌市）
• [学会発表] Aurora-A controls pre-replicative complex formation and DNA replication by promoting the stabilization of geminin and CDT1 in mitosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasusei Kudo, Tsunematsu Takaaki and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
• [学会発表] 分裂期キナーゼAurora-AによるDNAライセンス化抑制因子Gemininの安定化機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 常松貴明,工藤保誠,高田隆
  • 学会等名: 第23回日本臨床口腔病理学会・学術大会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学(東京都)
  • 年月日: 2012-08-30
• [学会発表] Aurora-A controls pre-replicative complex formation and DNA replication by promoting the stabilization of geminin and Cdt1 in mitosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tsunematsu T, Takata T
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting,"The Cell Cycle"
  • 発表場所: コールドスプリングハーバー研究所(ニューヨーク, USA)
  • 年月日: 2012-05-16
• [学会発表] 細胞分裂期キナーゼAurora-AによるDNA複製調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 常松貴明,工藤保誠,高田隆
  • 学会等名: 第101回日本病理学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2012-04-28
• [学会発表] 分裂期においてGemininはAurora-Aによるリン酸化によってユビキチン分解を免れる (2012)
  • 著者名/発表者名: 常松貴明,工藤保誠,高田隆
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルロイトン札幌(北海道札幌市)
• [学会発表] 分裂期において染色体パッセンジャータンパクであるBorealinは,APC/C^<Cdh>1ユビキチンリガーゼ複合体により制御される (2012)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠,常松貴明,近藤智之,石丸直澄,高田隆
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルロイトン札幌(北海道札幌市)
• [学会発表] Aurora-A controls pre-replicative complex formation and DNA replication by promoting the stabilization of geminin and Cdt1 in mitosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting, The Cell Cycle
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, New York
• [学会発表] 分裂期においてGemininはAurora-Aによるリン酸化によってユビキチン分解を免れる (2012)
  • 著者名/発表者名: 常松 貴明
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルロイトン札幌（北海道）
• [学会発表] 染色体パッセンジャータンパクであるBorealinは，APC/C-Cdh1ユビキチンリガーゼ複合体により制御される (2012)
  • 著者名/発表者名: 工藤 保誠
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルロイトン札幌（北海道）
• [学会発表] 分裂期キナーゼAurora-AによるDNAライセンス化抑制因子Gemininの安定化機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 常松貴明
  • 学会等名: 第23回日本臨床口腔病理学会・学術大会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京都）
• [学会発表] 細胞分裂期キナーゼAurora-AによるDNA複製調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 常松貴明
  • 学会等名: 第101回日本病理学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] Identification of novel invasion related molecules in oral cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠
  • 学会等名: 第5回アジア口腔病理学会・第22回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 九州大学医学部(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2011-08-24
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of novel invasion related molecules in oral cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠
  • 学会等名: 第5回アジア口腔病理学会・第22回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 福岡市(九州大学医学部)(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-24
• [学会発表] Geminin stabilization by Aurora kinase-mediated phosphorylation during mitosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Kudo Y, Takata T
  • 学会等名: Cold spring harbor Meeting"The ubiquitin family"
  • 発表場所: コールドスプリングハーバー研究所(ニューヨーク, USA)
• [学会発表] Chromosome passenger complex protein, Borealin is regulated by APC/C^<Cdh>1 ubiquitin ligase complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tsunematsu T, Takata T
  • 学会等名: Cold spring harbor Meeting"The ubiquitin family"
  • 発表場所: コールドスプリングハーバー研究所(ニューヨーク, USA)
• [学会発表] Geminin stabilization by Aurora kinase-mediated phosphorylation during mitosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Kudo Y, Takata T
  • 学会等名: Cold spring harbor meeting "The ubiquitin family"
  • 発表場所: ニューヨーク,アメリカ合衆国
• [学会発表] Chromosome passenger complex protein, Borealin is regulated by APC/C^<Cdhl> ubiquitin ligase complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tsunematsu T, Takata T
  • 学会等名: Cold spring harbor meeting "The ubiquitin family"
  • 発表場所: ニューヨーク,アメリカ合衆国