タンパク質の異常蓄積を標的とした神経変性疾患治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23700433
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 鈴掛 雅美 (増田 雅美 / 鈴掛 雅美(増田雅美)) 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 研究員 (20583751)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 国際情報交流 / αシヌクレイン / 神経変性疾患 / プリオン / パーキンソン病 / レビー小体型認知症 / 国際情報交換 / レビー小体 / モデルマウス / タウ

研究概要

本研究課題では新規の神経変性疾患モデルマウスの確立に成功しました。このモデルは野生型マウスを用いて患者脳内での変化を再現した画期的なモデルであり、疾患の発症・進行メカニズム解明や新規治療法評価に極めて有用と考えられます。
具体的には、パーキンソン病やレビー小体型認知症の患者脳内で蓄積しているαシヌクレインタンパク質が線維構造をとっている事に着目し、試験管内で作ったαシヌクレイン線維を野生型マウス脳内に接種しました。その結果わずか３ヶ月でマウス脳内にαシヌクレイン蓄積病理が形成され、さらに患者脳と同様の蓄積病理の脳内分布拡大も認められました。

研究成果

• [雑誌論文] Differential diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis from Guillain-Barré syndrome by quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Yamashita M, Tsuji H, Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tamaoka A, Hasegawa M, Akiyama H.
  • 雑誌名: Int. J. Neurosci. 巻: 124 号: 5 ページ: 344-349
  • DOI: 10.3109/00207454.2013.848440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptide repeat proteins are present in the p62 positive inclusions in patients with Frontotemporal Lobar Degeneration and Motor Neuron Disease associated with expansions in C9ORF72. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mann DMA, Rollinson S, Robinson AC, Callister J, Snowden JS, Gendron T, Petrucelli L, Masuda-Suzukake M, Hasegawa M, Davidson YS and Pickering-Brown S.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. Commun. 巻: 1 号: 1 ページ: 68-68
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive deamidation at asparagine residue 279 accounts for weak immunoreactivity of tau with RD4 antibody in Alzheimer’s disease brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Dan A, Takahashi M, Masuda-Suzukake M, Kametani F, Nonaka T, Kondo H, Akiyama H, Arai T, Mann DMA, Saito Y, Hatsuta H, Murayama S, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. Commun. 巻: 1 号: 1 ページ: 54-54
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] A longitudinal study on alpha-synuclein in blood plasma as a biomarker for Parkinson’s disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Foulds PG, Diggle P, Mitchell D, Parker A, Hasegawa M, Masuda-Suzukake M, Mann DMA, Allsop D.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 3 号: 1 ページ: 2540-2540
  • DOI: 10.1038/srep02540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like Properties of Pathological TDP-43 Aggregates from Diseased Brains. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Arai T, Hasegawa Y, Akatsu H, Obi T, Yoshida M, Murayama S, Mann DM, Akiyama H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 124-34
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.06.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like spreading of pathological alpha-synuclein in brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M., Oikawa T, Arai T, Akiyama H, Mann D, Hasegawa M
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 号: 4 ページ: 1128-38
  • DOI: 10.1093/brain/awt037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isomerase Pin1 Stimulates Dephosphorylation of Tau Protein at Cyclin-dependent Kinase (Cdk5)-dependent Alzheimer Phosphorylation Sites (2013)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kimura, Koji Tsutsumi, Masato Taoka, Taro Saito, Masami Masuda-Suzukake, Koichi Ishiguro, Florian Plattner, Takafumi Uchida, Toshiaki Isobe, Masato Hasegawa, and Shin-ichi Hisanaga
  • 雑誌名: THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 巻: 288 号: 11 ページ: 7968-7977
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.433326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylene blue reduced abnormal tau accumulation in P301L tau transgenic mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 12 ページ: e52389-e52389
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis and biochemical classification of TDP-43 proteinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H
  • 雑誌名: Brain 巻: 135(11) 号: 11 ページ: 3380-91
  • DOI: 10.1093/brain/aws230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated a-Synuclein in Parkinson’s Disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang Y
  • 雑誌名: Sci Transl Med 巻: 4 号: 121
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3002566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epitope mapping of antibodies against TDP-43 and detection of protease-resistant fragments of pathological TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H, Nonaka T, Yamashita M, Suzukake M, Kametani F, Akiyama H, Mann D. M. A., Tamaoka A, Hasegawa M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 417 号: 1 ページ: 116-121
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.11.066
  • 査読あり
• [学会発表] Prion-like propagation of pathological alpha-synuclein in brain, 口頭発表 (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, Oikawa T, Arai T, Akiyama T, Mann D, Hasegawa M
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] レビー小体型認知症患者脳不溶性画分の脳内接種は野生型マウス脳内にレビー小体様病理を形成させる, 口頭発表 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴掛(増田)雅美、野中隆、細川雅人、笈川貴行、新井哲明、秋山治彦、David Mann、長谷川成人
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会総会
  • 年月日: 2013-04-25
• [学会発表] Prion-like spreading of pathological alpha-synuclein in brain, ポスター発表 (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, Oikawa T, Arai T, Akiyama H, Mann D, Hasegawa M
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's diseases
  • 発表場所: Florence Italy
  • 年月日: 2013-03-07
• [学会発表] Prion-like spreading of pathological alpha-synuclein in brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masami Masuda-Suzukake, Takashi Nonaka, Masato Hosokawa, Takayuki Oikawa, Tetsuaki Arai, Haruhiko Akiyama, David Mann, Masato Hasegawa.
  • 学会等名: The 11th international conference on Alzheimer's and Parkinson's diseases
  • 発表場所: フィレンツエ、イタリア
• [学会発表] αシヌクレイン線維の脳内接種は野生型マウス脳にレビー小体様病理を形成させる, 口頭発表 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴掛(増田)雅美、笈川貴行、細川雅人、野中隆、秋山治彦、長谷川成人
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会
  • 発表場所: つくば国際会議場
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] αシヌクレイン線維の脳内接種は野生型マウス脳にレビー小体様病理を形成させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴掛（増田）雅美、笈川貴行、細川雅人、野中隆、秋山治彦、長谷川成人
  • 学会等名: 第３１回 日本認知症学会
  • 発表場所: つくば国際会議場
• [学会発表] Evaluation of tau aggregation inhibitors and immunization with phosphorylated tau peptides in tauopathy model mice, ポスター発表 (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzukake M, T Watanabe S, Suzuki N, Hisanaga S, Hasegawa M
  • 学会等名: Alzheimer's association International Conference 2011
  • 発表場所: Paris France
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] Evaluation of the tau aggregation inhibitors and immunization with phosphorylated tau peptides in tauopathy model mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Masami SUZUKAKE, Sayuri T WATANABE, Nobuyuki SUZUKI, Shin-ihi HISANAGA, Masato HASEGAWA.
  • 学会等名: Alzheimer's association international conference 2011
  • 発表場所: Porte de versailles (Paris, France)
• [学会発表] レビー小体型認知症患者脳不溶性画分の脳内接種は野生型マウス脳にレビー小体様病理を形成させる
  • 著者名/発表者名: 鈴掛（増田）雅美、野中 隆、細川 雅人、笈川 貴行、 新井 哲明、秋山 治彦、David Mann、長谷川 成人
  • 学会等名: 第５４回 日本神経病理学会総会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
• [学会発表] Prion-like propagation of pathological alpha-synuclein in brain
  • 著者名/発表者名: Masami Masuda-Suzukake, Takashi Nonaka, Masato Hosokawa, Takayuki Oikawa, Tetsuaki Arai, Haruhiko Akiyama, David Mann, Masato Hasegawa
  • 学会等名: 第８６回 日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [図書] 認知症学（上） (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴掛 雅美、長谷川 成人
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨牀社
• [備考]
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/topics/2013/0307.html
• [備考] 認知症の原因タンパク質が正常タンパク質を異常に変換して脳内に広がることを実証
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/topics/2013/0307.html
• [産業財産権] 新規タウオパチーモデルマウスの作製方法 (2013)
  • 発明者名: 鈴掛雅美、長谷川成人
  • 権利者名: 鈴掛雅美、長谷川成人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-268257
  • 出願年月日: 2013-12-26