筋萎縮性側索硬化症で異常蓄積するTDP-43によるRNA代謝制御の解析

• 研究課題/領域番号: 23700455
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 築地 仁美 独立行政法人理化学研究所, 運動ニューロン変性研究チーム, 研究員 (40455358)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ALS / spliceosome / snRNP / TDP-43 / RNA / スプライソソーム / snRNA / SMN / SMA / FUS / RNA代謝 / 筋萎縮性側索硬化症 / 脊髄性筋萎縮症 / splicing

研究概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は脊髄運動神経細胞が特異的に変性し脱落する成人発症の神経変性疾患であり、運動神経細胞において、通常は主に核に局在するTDP-43 が細胞質へ移行し異常な凝集体が形成される。一方脊髄性筋萎縮症(SMA)は、small nuclear ribonucleoprotein(snRNPs)のアセンブリーに必須であるRNA 制御因子SMN の発現減少により、運動神経細胞が異常となり発症する。我々はTDP-43 やFUS がSMN と複合体を形成し、核内の構造体Gemへ局在すること、ALS 患者の変性した運動神経細胞ではTDP-43 が異常となるに伴いGemが消失すること、snRNPs が核内に異常に凝集蓄積することを見いだした。SMA とALS で変性する運動ニューロンに共通したスプライソソーム異常を見つけ、運動神経がスプライソソーム異常に脆弱である可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Spliceosome integrity is defective in motor neuron disease ALS and SMA (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Iguchi Y., Furuya A., Kataoka A., Hatsuta H., Atsuta N., Tanaka F., Hashizume Y., Akatsu H., Murayama S., Sobue G., Yamanaka K
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 5(2) ページ: 221-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spliceosome integrity is defective in the motor neuron diseases ALS and SMA (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H, Iguchi Y, Furuya A, Kataoka A, Hatsuta H, Atsuta N, Tanaka F, Hashizume Y, Akatsu H, Murayama S, Sobue G, Yamanaka K
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 5 号: 2 ページ: 221-234
  • DOI: 10.1002/emmm.201202303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 運動神経変性疾患に共通するスプライシング経路の破たん (2013)
  • 著者名/発表者名: 築地仁美
  • 発表場所: 京都大学医学部(京都)
  • 年月日: 2013-01-25
• [学会発表] Integrity fo Spliceosome is a Common Target for Motor Neuron Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H
  • 学会等名: 第1回国際若手シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-11-17
• [学会発表] Spliceosome Integrity is a Common Target for Motor Neuron Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H. and Yamanaka K
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会シンポジウム : RNA 結合蛋白質と病態
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Spliceosome integrity is defective in motor neuron disease ALS and SMA (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Iguchi Y., Furuya A., Kataoka A., Hatsuta H., Atsuta N., Tanaka F., Hashizume Y., Akatsu H., Murayama S., Sobue G., Yamanaka K
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting : Neurodegenerative Disorders
  • 発表場所: Cold Spring Harbor/NY/USA
• [学会発表] TDP-43 maintains proper U snRNA levels through association with SMN in Cajal/Gem body (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Iguchi Y., Furuya A., Kataoka A., Atsuta N., Tanaka F., Sobue G., Yamanaka K
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology : Protein-RNA Interaction in Biology and Disease
  • 発表場所: Santa Fe, New Mexico/USA
• [学会発表] 遺伝性ALS モデルにおけるSIRT1 の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 永津真司、築地仁美、木下専、三澤日出巳、山中宏二
  • 学会等名: 第85回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 運動神経変性疾患に共通するスプライソソーム異常 (2012)
  • 著者名/発表者名: 築地仁美、井口洋平、古屋亜佐子、片岡礼音、村山繁雄、祖父江元、山中宏二
  • 学会等名: 第14回RNA学会年会
  • 発表場所: 仙台(口頭発表)
• [学会発表] Spliceosome Integrity is a Common Target for Motor Neuron Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji
  • 学会等名: 第３５回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] Spliceosome integrity is defective in motor neuron disease ALS and SMA. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting: Neurodegenerative Disorders
  • 発表場所: Cold Spring Harbor laboratory, Cold Spring Harbor, NY, USA
• [学会発表] 運動神経変性疾患に共通するスプライソソーム異常 (2012)
  • 著者名/発表者名: 築地仁美
  • 学会等名: 第14回RNA学会年会
  • 発表場所: 東北大学、仙台
• [学会発表] TDP-43 in U snRNP regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Kataoka A., Yamanaka K.
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology: Neurodegenerative Diseases: The Molecular and Cellular Basis for Neurodegeneration (F2)
  • 発表場所: Taos, New Mexico, USA
• [学会発表] A Role of TDP-43 in Regulation of U snRNP Formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Kataoka A., Yamanaka K
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting: Eukaryotic mRNA Processing
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, New York, USA
• [学会発表] A Role of TDP-43 in The Regulation of spliceosomal U snRNPs (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Kataoka A., Yamanaka K
  • 学会等名: The 16^<th> Annual Meeting of the RNA Society and The 13th Annual Meeting of the RNA Society of Japan
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] U snRNP形成における筋萎縮性側索硬化症(ALS)原因遺伝子TDP-43 の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 築地仁美、片岡礼音、山中宏二
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜(口頭発表)
• [学会発表] Regulation of spliceosome by ALS-causative gene TDP-43 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Kataoka A., Yamanaka K
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜(口頭発表)
• [学会発表] U snRNP形成における筋萎縮性側索硬化症(ALS)原因遺伝子TDP-43の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 築地仁美、片岡礼音、山中宏二
  • 学会等名: 第３４回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Regulation of spliceosome by ALS-causative gene TDP-43 (2011)
  • 著者名/発表者名: 築地仁美、片岡礼音、山中宏二
  • 学会等名: 第３４回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] A Role of TDP-43 in Regulation of U snRNP Formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Kataoka A., Yamanaka K.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting Eukaryotic mRNA Processing
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, New York, USA
• [学会発表] A Role of TDP-43 in The Regulation of spliceosomal U snRNPs (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuiji H., Kataoka A., Yamanaka K.
  • 学会等名: The 16th Annual Meeting of the RNA Society and The 13th Annual Meeting of the RNA Society of Japan
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] Integrity fo Spliceosome is a Common Target for Motor Neuron Disease.
  • 著者名/発表者名: Hitomi Tsuiji
  • 学会等名: 第１回国際若手シンポジウム
  • 発表場所: 京都平安ホテル、京都
• [備考] プレスリリース
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2013/20130125_1/
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://mnd.brain.riken.jp/index.html