食品由来タンパク質代謝物インドキシル硫酸による腎不全進行促進メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 23700830
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 北海道大学 (2012); 名古屋大学 (2011)
• 研究代表者: 清水 英寿 北海道大学, 大学院・農学研究院, 特任講師 (10547532)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 慢性腎不全 / 尿毒症物質 / トリプトファン代謝物 / インドキシル硫酸 / 細胞老化 / 線維化 / 炎症反応 / 繊維化

研究概要

慢性腎不全患者の血中において濃度上昇が観察されるインドキシル硫酸について、どのような分子を活性化させ、また発現誘導を導くか。そしてその結果として、どのようにして腎障害を導くのか解析を行った。インドキシル硫酸は、ERK、p38、JNK、NF-?B、p53、Stat3、CREBを活性化させた。また、NADPHoxidaseの1つであるNOX4、TGF-?1、Smad3、?-SMA、MCP-1、ICAM-1、アンジオテンシノーゲンといった分子の発現増加も確認し、インドキシル硫酸によるこれら分子の発現上昇に関わるシグナル経路についても同定を行った。上記の様な分子を介して、インドキシル硫酸は慢性腎不全時において観察されるマクロファージの浸潤、細胞老化、線維化を導く事を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Organochlorine pesticides and heavy metals in fish from Lake Awassa; Ethiopia: Insights from stable isotope analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yared BY, Ikenaka Y, Nakayama SMM, Saengtienchai A, Watanabe K, Ishizuka M
  • 雑誌名: Chemosphere 巻: 91 ページ: 857-863
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation and biological effects of metals in wild rats in mining areas of Zambia (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama SMM, Ikenaka Y, Hamada K, Muzandu K, Choongo K, Yabe J, Umemura T, Ishizuka M.
  • 雑誌名: Environmental Monitoring and Assessment 巻: 185 ページ: 4907-4918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metal distribution in tissues of free-range chickens near a lead-zinc mine in Kabwe, Zambia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yabe J, Nakayama SMM, Ikenaka Y, Muzandu K, Choongo K, Mainda G, Kabeta N, Ishizuka M, Umemura T.
  • 雑誌名: Environ Toxicol Chem 巻: 32(1) ページ: 189-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] GIS-based source estimation of Cu pollution in Lake Itezhi-tezhi and metal accumulation profiles in Oreochromis spp. from both field and laboratory studies (2013)
  • 著者名/発表者名: Shouta M.M. Nakayama, Yoshinori Ikenaka, Kaampwe Muzandu, Kennedy Choongo, John Yabe, Taro Muroya, Shigeho Ijiri, Masao Minagawa, Takashi Umemura, Mayumi Ishizuka.
  • 雑誌名: Arch Environ Contam Toxicol 巻: 64(1) ページ: 119-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate, a uremic toxin, downregulates renal expression of Nrf2 through activation of NF-κB. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bolati D, Shimizu H, Yisireyili M, Nishijima F, Niwa T.
  • 雑誌名: BMC Nephrol. 巻: 14 号: 1 ページ: 56-56
  • DOI: 10.1186/1471-2369-14-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] CREB, NF-κB, and NADPH oxidase coordinately upregulate indoxyl sulfate-induced angiotensinogen expression in proximal tubular cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Saito S, Higashiyama Y, Nishijima F, Niwa T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 巻: 304 号: 7 ページ: C685-C692
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00236.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate enhances p53-TGF-β1-Smad3 pathway in proximal tubular cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Yisireyili M, Nishijima F, Niwa T.
  • 雑誌名: Am J Nephrol. 巻: 37 号: 2 ページ: 97-103
  • DOI: 10.1159/000346420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate upregulates renal expression of ICAM-1 via production of ROS and activation of NF-κB and p53 in proximal tubular cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Yisireyili M, Higashiyama Y, Nishijima F, Niwa T.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 92 号: 2 ページ: 143-148
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2012.11.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochrome P450 3A mRNA expression along goat and rat gastrointestinal tracts. (2012)
  • 著者名/発表者名: Dominic MUREITHI, Wageh Sobhy DARWISH, Yoshinori IKENAKA, Laetitia KANJA, Mayumi ISHIZUKA.
  • 雑誌名: Jpn. J. Vet. Res 巻: 60(4) ページ: 205-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of metals in the liver and kidneys of cattle from agricultural areas in Lusaka, Zambia (2012)
  • 著者名/発表者名: Yabe J, Nakayama SMM, Ikenaka Y, Muzandu K, Ishizuka M, Umemura T.
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 74(10) ページ: 1345-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nucleotide sequence of metallothioneins (MT) in liver of the Kafue lechwe (Kobus leche kafuensis) and their potential as biomarkers of heavy metal pollution of the Kafue River. (2012)
  • 著者名/発表者名: M'kandawire E, Syakalima M, Muzandu K, Pandey G, Simuunza M, Nakayama SM, Kawai YK, Ikenaka Y, Ishizuka M.
  • 雑誌名: Gene. 巻: 506(2) ページ: 310-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of environmental lead contamination on cattle in a lead/zinc mining area: changes in cattle immune systems on exposure to lead in vivo and in vitro. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka Y, Nakayama SMM, Muroya T, Yabe J, Konnai S, Darwish WS, Muzandu K, Choongo K, Mainda G, Teraoka H, Umemura T, Ishizuka M.
  • 雑誌名: Environ Toxicol Chem 巻: 31(10) ページ: 2300-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional profiling of inflammatory cytokine genes in African buffaloes (Syncerus caffer) infected with Theileria parva. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okagawa T, Konnai S, Mekata H, Githaka N, Suzuki S, Kariuki E, Gakuya F, Kanduma E, Shirai T, Ikebuchi R, Ikenaka Y, Ishizuka M, Murata S, Ohashi K.
  • 雑誌名: Vet Immunol Immunopathol 巻: 148(3-4) ページ: 373-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metal and metalloid levels and bio-accumulation characteristics in soil, sediment, land plants and hippopotami (Hippopotamus amphibius L) from the South Luangwa National Park, Zambia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama SM, Ikenaka Y, Muzandu K, Choongo K, M'kandawire E, Yasuda J,Ishizuka M.
  • 雑誌名: Ecotoxicol Environ Saf 巻: 80 ページ: 333-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of Th1 and Th2 cytokines of African buffalo (Syncerus caffer). (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Konnai S, Okagawa T, Githaka NW, Kariuki E, Gakuya F, Kanduma E, Shirai T, Ikebuchi R, Ikenaka Y, Ishizuka M, Murata S, Ohashi K.
  • 雑誌名: Int J Immunogenet ページ: 170-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stat3 contributes to indoxyl sulfate-induced inflammatory and fibrotic gene expression and cellular senescence. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Yisireyili M, Nishijima F, Niwa T.
  • 雑誌名: Am J Nephrol. 巻: 36 号: 2 ページ: 184-189
  • DOI: 10.1159/000341515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate upregulates renal expression of MCP-1 via production of ROS and activation of NF-κB, p53, ERK, and JNK in proximal tubular cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Bolati D, Higashiyama Y, Nishijima F, Shimizu K, Niwa T.
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 90 ページ: 525-530
  • 査読あり
• [雑誌論文] 野生動物の化学物質感受性と生体防御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池中良徳、石塚真由美
  • 雑誌名: 安全工学 巻: 50(2) ページ: 80-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase-II conjugation ability for PAH metabolism in amphibians: Characteristics and inter-species differences. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueda H, Ikenaka Y, Nakayama SM, Tanaka-Ueno T, Ishizuka M.
  • 雑誌名: Aquat Toxicol 巻: 105(3-4) ページ: 337-343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metal and metalloid contamination in roadside soil and wild rats around a Pb-Zn mine in Kabwe, Zambia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakayama SMM, Ikenaka Y, Hamada K, Muzandu K, Choongo K, Teraoka H, Mizuno N, Ishizuka M.
  • 雑誌名: Environmental Pollution 巻: 159 ページ: 175-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Occurrence, distribution and ecological risk assessment of DDTs and heavy metals in surface sediments from Lake Awassa ?Ethiopian Rift Valley Lake.
  • 著者名/発表者名: Yohannes YB, Ikenaka Y, Saengtienchai A, Watanabe KP, Nakamyama SMM, Ishizuka M.
  • 雑誌名: Environ Sci Pollut Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Effect of mining activity on wild and domestic animals: Case study of lead ? zink mining area, Kabwe, Zambia (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Ikenaka
  • 学会等名: 日本学術会議北海道地区会議主催学術講演会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館小講堂
  • 年月日: 2013-03-01
• [学会発表] 両生類の異物代謝機構の特徴と種差 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池中良徳
  • 学会等名: 第21回環境化学討論会
  • 発表場所: 愛媛県県民文化会館(ひめぎんホール)
• [学会発表] 鳥類における薬物代謝の特徴:ピレンをモデル化合物として (2012)
  • 著者名/発表者名: 池中良徳
  • 学会等名: 第21回環境化学討論会
  • 発表場所: 愛媛県県民文化会館(ひめぎんホール)
• [学会発表] 薬物代謝第II相抱合反応の種差:多環芳香族炭化水素の抱合反応と哺乳動物で観察された種差 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池中良徳
  • 学会等名: 第21回環境化学討論会
  • 発表場所: 愛媛県県民文化会館(ひめぎんホール)
• [学会発表] 腎血管系の老化に対する尿毒症物質インドキシル硫酸の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水英寿
  • 学会等名: 創薬薬理フォーラム 第20回シンポジウム
  • 発表場所: 東京 （ 日本薬学会 長井記念館）
  • 招待講演
• [学会発表] Stat3 is involved in indoxyl sulfate-induced inflammatory and fibrotic gene expression and cellular senescence in proximal tubular cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Niwa, T., Nishijima, F., Shimizu, H.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, USA (San Diego Convention Center)
• [学会発表] Indoxyl sulfate, a uremic toxin, downregulates renal expression of Nrf2 through activation of NF-κB. (2012)
  • 著者名/発表者名: Niwa, T., Bolati, D., Yisireyili, M., Nishijima, F., Shimizu, H.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, USA (San Diego Convention Center)
• [学会発表] Indoxyl sulfate upregulates renal expression of ICAM-1 via production of ROS and activation of NF-κB and p53 in proximal tubular cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, H., Niwa. T.
  • 学会等名: 16th International Congress on Nutrition and Metabolism in Renal Disease
  • 発表場所: Honolulu, USA (Hilton Hawaiian Village)
• [学会発表] インドキシル硫酸によるMCP‐1の発現メカニズムの解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水英寿, デリナル ポラテ, ムテリフ グリヌル, アデリベキ イリシャテ, イスリ メメット, 下山泰彦, 東山幸弘, 西島冬彦, 丹羽利充
  • 学会等名: 第55回 日本腎臓学会
  • 発表場所: 横浜 （ パシフィコ横浜）
• [学会発表] インドキシル硫酸によるTGF‐β1の発現制御機構及びTGF‐β1とのクロストークの検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水英寿, デリナル ポラテ, ムテリフ グリヌル, アデリベキ イリシャテ, イスリ メメット, 下山泰彦, 東山幸弘, 西島冬彦, 丹羽利充
  • 学会等名: 第55回 日本腎臓学会
  • 発表場所: 横浜（ パシフィコ横浜）
• [図書] 獣医学・応用動物科学系学生のための野生動物学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田浩一 坪田敏男
  • 出版者: 野生動物と環境汚染
• [備考] 北海道大学アフリカ研究会
  • URL: http://aa.vetmed.hokudai.ac.jp/africa/
• [備考] 北海道大学大学院獣医学研究科毒性学教室
  • URL: http://tox.vetmed.hokudai.ac.jp/