ＦＲＥＴイメージングによるＲａｓ／ＥＲＫシグナル伝達系の系統的摂動解析

• 研究課題/領域番号: 23701052
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 青木 一洋 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80511427)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2012年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: FRETイメージング / 分子標的薬 / Ras / ERK / PI3K / mTOR / シミュレーション / FRET / Akt / フィードバック / イメージング

研究成果の概要

Ras/ERKシグナル伝達系の破綻は様々な腫瘍の発生に関与している。本研究では、Ras/ERKシグナル伝達系を種々の阻害薬により阻害したときのシグナル伝達分子動態をイメージングにより詳細に可視化し、そのデータを基に数理モデルを構築することを試みた。その結果、Ras/ERKシグナル伝達系には入り組んだフィードバック反応が存在しており、ある経路を阻害しても別の経路が活性化することが明らかになった。さらにこれらの結果を基に、併用療法の有効性を示唆する結果を数理モデルから得ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] mTORC1 upregulation via ERK-dependent gene expression change confers intrinsic resistance to MEK inhibitors in oncogenic KRas-mutant cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Komatsu N, Fujita Y, Matsuda M, Aoki K
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press 号: 45 ページ: 5607-5616
  • DOI: 10.1038/onc.2015.16
  • NAID: 120005712924
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluorescence resonance energy transfer based quantitative analysis of feedforward and feedback loops in epidermal growth factor receptor signaling and the sensitivity to molecular targeting drugs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y., Komatsu, N., Matsuda, M., and Aoki, K
  • 雑誌名: The FEBS journal 巻: 281 号: 14 ページ: 3177-3192
  • DOI: 10.1111/febs.12852
  • NAID: 120005647503
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a FRET Biosensor with High Specificity for Akt (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura H, Matsuda M, Aoki K.
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 39 号: 1 ページ: 9-20
  • DOI: 10.1247/csf.13018
  • NAID: 130004137600
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stochastic ERK Activation Induced by Noise and Cell-to-Cell Propagation Regulates Cell Density-Dependent Proliferation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Aoki, Yuka Kumagai, Atsuro Sakurai, Naoki Komatsu, Yoshihisa Fujita, Clara Shionyu and Michiyuki Matsuda
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 52 号: 4 ページ: 529-540
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.09.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Quantitative Model of ERK MAP Kinase Phosphorylation in Crowded Media (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki, K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 号: 1 ページ: 1541-1541
  • DOI: 10.1038/srep01541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescence resonance energy transfer imaging of cell signaling from in vitro to in vivo: Basis of biosensor construction, live imaging, and image processing (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki, K.
  • 雑誌名: Development Growth and Differentiation 巻: in press 号: 4 ページ: 515-522
  • DOI: 10.1111/dgd.12039
  • NAID: 40019735187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stable expression of FRET biosensors: a new light in cancer research. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki, K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 号: 4 ページ: 614-619
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02196.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Processive phosphorylation of ERK MAP kinase in mamalian cells (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Aoki, M.Yamada, K.Kunida, S.Yasuda, M.Matsuda
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 108 号: 31 ページ: 12675-12680
  • DOI: 10.1073/pnas.1104030108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an optimized backbone of FRET biosensors for kinases and GTPases (2011)
  • 著者名/発表者名: Komatsu N, Aoki K, Yamada M, Yukinaga H, Fujita Y, Kamioka Y, Matsuda M
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 22 号: 23 ページ: 4647-4656
  • DOI: 10.1091/mbc.e11-01-0072
  • 査読あり
• [学会発表] KRas遺伝子、またはBRaf遺伝子変異陽性がん細胞株の生細胞イメージングによるMEK阻害剤感受性のシステム解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 青木 一洋、松田 道行
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Stochastic oscillation of ERK MAPK activity induced cell proliferation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Aoki
  • 学会等名: International Scientific Coordination Network (ISCN) FRANCE-JAPAN
  • 発表場所: Shikoku (Tokushima), Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of ERK-induced cell proliferation by FRET imaging. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Aoki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市、北海道、日本
• [学会発表] FRET imaging reveals a functional link between cell growth and oscillation frequency of ERK activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Aoki
  • 学会等名: Molecular Imaging and Systems Biology(招待講演)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] FRET imaging revealed a functional link between frequency of ERK oscillation and growth control by cell density. (2011)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, and Matsuda M
  • 学会等名: The 12th International Conference on Systems Biology,
  • 発表場所: Heidelberg/Mannheim, Germany
• [学会発表] FRETイメージングを用いたERKによる細胞増殖制御機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 青木一洋、松田道行
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 実測パラメーターに基づく細胞内シグナル伝達系の定量的シミュレーション (2011)
  • 著者名/発表者名: 青木一洋
  • 学会等名: 第６回トランスポーター研究会(招待講演)
  • 発表場所: 宮城県仙台市
• [学会発表] 定量的な細胞シグナル伝達モデルの構築にむけて (2011)
  • 著者名/発表者名: 青木一洋
  • 学会等名: 細胞システムの動態と論理(招待講演)
  • 発表場所: 埼玉県和光市
• [備考] フィードフォワードとフィードバック制御 および分子標的薬の感受性についての定量解析
  • URL: https://sites.google.com/site/qsimulationproject/project-definition/fb
• [備考] 定量細胞シミュレーションプロジェクト
  • URL: https://sites.google.com/site/qsimulationproject/