幹細胞様腫瘍細胞の形質を制御する新規経路の同定とがん治療への応用

• 研究課題/領域番号: 23701063
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 谷口 博昭 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (90563289)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 幹細胞 / 遺伝子 / 癌 / トランスレーショナルリサーチ / 発生・分化 / ヒストンメチル化酵素 / EZH2遺伝子 / KLF2遺伝子 / 癌幹細胞

研究概要

がん幹細胞の維持に関与するヒストンメチル化酵素(HMT)に着目し、その標的遺伝子の同定、分子機構を解明することを目的として研究を推進した。その結果、(1)HMTであるEZH2遺伝子産物の新規標的遺伝子であるKLF2を同定した。また、(2)KLF2遺伝子の機能解析を行い、KLF2が腫瘍形成能、転移能に影響を及ぼすことが判明した。KLF2遺伝子の発現を乳癌、前立腺癌の臨床検体で評価し、腫瘍マーカーへの応用が可能である根拠が得られた(Oncogene 2011)。以上から、同分子が癌の標的分子治療へ応用できると考えた。最終年度は、KLF2遺伝子の癌幹細胞形質に及ぼす影響をFCM、遺伝子発現により検証を行い、本分子が癌細胞の幹細胞性に関わることが判明した。さらに、KLF2遺伝子の発現を誘導する低分子化合物のスクリーニングを目的に、レポータアッセイを基本としたセルベースのハイスループットスクリーニング系を構築し、薬剤ライブラリーを用いて網羅的に検討した。その結果、代謝性疾患に臨床応用されている薬剤により、KLF2遺伝子が誘導されることが分かった。結果、すでに大きな副作用の無い本剤を腫瘍の治療薬として応用できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Silencing of theKruppel-like factor 2 by the histone methyltransferase EZH2 in human cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Jacinto F.V., Villanueva A, Fernandez AF, Yamamoto H, Carmona F.J, Puertas S, Marquez VE, Shinomura Y, Imai K, and Esteller M.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 1988-1994
• [雑誌論文] Silencing of the Kruppel-like factor 2 by the histone methyltransferase EZH2 in human cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Jacinto F.V., Villanueva A, Fernandez AF, Yamamoto H, Carmona F.J, Puertas S, Marquez VE, Shinomura Y, Imai K, and Esteller M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 号: 15 ページ: 1988-1994
  • DOI: 10.1038/onc.2011.387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor receptor expression is associated with aggressive phenotypes and has therapeutic activity in biliary tract cancers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohashi H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 号: 2 ページ: 252-261
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02138.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor receptor expression is associated with aggressive phenotypes and has therapeuticactivity in biliary tract cancers. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohashi H, Adachi Y, Yamamoto H, Taniguchi H, Nosho K, Suzuki H, Arimura Y, Imai K, Carbone DP, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(2) ページ: 252-61
• [雑誌論文] Shinomura Y. The Efficacy ofIGF-I Receptor Monoclonal Antibody against Human Gastrointestinal Carcinomas is Independent of k-ras Mutation Status. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ii M, Li H, Adachi Y, Yamamoto H, Ohashi H, Taniguchi H, Arimura Y, Carbone DP, Imai K
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 ページ: 5048-5059
• [雑誌論文] Shinomura Y . Co-expression of laminin ss3 and γ2 chains and epigenetic inactivationof laminin α3 chain in gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Ii M, Yamamoto H, Taniguchi H, Adachi Y, Nakazawa M, Ohashi H, Tanuma T,Sukawa Y, Suzuki H, Sasaki S, Imai K
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 39 ページ: 593-599
• [雑誌論文] Sanchez-Cespedes M, Villanueva A, Carmona J, Sanchez-Mut JV, Berdasco M, Moreno V, Capella G, Monk D, Ballestar E, Ropero S, Martinez R, Sanchez-Carbayo M, Prosper F, Agirre X, Fraga MF, Grana O, Perez-Jurado L, Mora J, Puig S, Prat J, Badimon L, Puca AA, Meltzer SJ, Lengauer T, Bridgewater J,Bock C, Esteller M. A DNA methylation fingerprint of 1628 human samples (2011)
  • 著者名/発表者名: Fernandez AF, Assenov Y, Martin-SuberoJI, Balint B, Siebert R, Taniguchi H, Yamamoto H, Hidalgo M, Tan AC, Galm O, Ferrer I
  • 雑誌名: Genome Res 巻: 22(2) ページ: 407-19
• [雑誌論文] Shinomura Y. Epigenetic inactivation of calcium-sensing receptor in colorectal carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hizaki K, Yamamoto H, Taniguchi H, Adachi Y, Nakazawa M, Tanuma T, Kato N, Sukawa Y, Sanchez JV, Suzuki H, Sasaki S, Imai K
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: 24 ページ: 876-884
• [雑誌論文] A DNA methylation fingerprint of 1628 human samples (2011)
  • 著者名/発表者名: Fernandez AF, Assenov Y, Martin-Subero JI, Balint B, Siebert R, Taniguchi H, Yamamoto H, Hidalgo M, Tan AC, Galm O, Ferrer I, Sanchez-Cespedes M, Villanueva A, Carmona J, Sanchez-Mut JV, Berdasco M, Moreno V, Capella G, Monk D, Ballestar E, Ropero S, Martinez R, Sanchez-Carbayo M, Prosper F, Agirre X, Fraga MF, Grana O, Perez-Jurado L, Mora J, Puig S, Prat J, Badimon L, Puca AA, Meltzer SJ, Lengauer T, Bridgewater J, Bock C, Esteller M
  • 雑誌名: Genome Res 巻: 22(2) 号: 2 ページ: 407-19
  • DOI: 10.1101/gr.119867.110
  • 査読あり
• [学会発表] Brush border Myosin Ia inactivation in gastric tumors and its clinical application (2012)
  • 学会等名: 第71回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Silencing of Kruppel-like factor 2 by the histone methyltransferase EZH2 in human cancer (2012)
  • 学会等名: 第21回がん転移学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2012-07-12
• [学会発表] 悪性腫瘍におけるヒストンメチル基転 移酵素 EZH2 による KLF2 の発現抑制とそ の臨床応用 (2011)
  • 学会等名: 第62回 日本電気泳動学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] ヒト腫瘍におけるヒストンメチル基転移酵素EZH2によるKruppel-likefactor2の転写抑制 (2011)
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] 悪性腫瘍におけるヒストンメチル基転移酵素EZH2によるKLF2の発現抑制とその臨床応用(優秀演題賞) (2011)
  • 学会等名: 第20回日本癌病態治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-18
• [図書] 固形がんの免疫・抗体療法-基礎研究の進歩と臨床応用-抗体療法の基礎(種類、特徴など)概論 日本臨床 70 巻 12 号 (2012)
  • 著者名/発表者名: 谷口博昭 、今井浩三
• [図書] DDS を利用した抗 体医薬の展望 ドラッグデリバリーシステムの新展開 II - 核酸医薬・抗体医薬・ワクチ ン医療を支える DDS 技術- (2012)
  • 著者名/発表者名: 谷口博昭 、今井浩三
  • 出版者: シーエムシー 出版
• [図書] 分子標 的薬-がんから他疾患までの治癒をめざ して-分子標的薬の作用機序・薬理作用- がん浸潤とその抑制日本臨床増刊号 (2012)
  • 著者名/発表者名: 星野大輔、谷口博昭、越川直彦
• [備考] 抗体・ワクチン・分子標的寄付研究部門ホームページにて本研究内容に関しても研究内容に関して一般公開している。
  • URL: http://www.avmr.org/