パラログ遺伝子の合成致死性に基づく新規抗がん剤標的の探索

• 研究課題/領域番号: 23701110
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 荻原 秀明 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (40568953)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: SWI/SNF / BRG1 / 合成致死 / クロマチンリモデリング / 分子標的治療 / CBP / アセチル化酵素 / ヒストン修飾 / ヒストンアセチル化

研究概要

BRG1遺伝子は、肺腺がんの10％程度で遺伝子異常がある。BRG1異常がんにおいて、BRG1のパラログであるBRMが細胞増殖に必須である、即ち合成致死性であることを見出した。この成果によって、BRG1遺伝子に異常のあるがん患者に対して、BRMの分子標的薬が抗がん剤になり得る可能性を見出した。現在、BRMの阻害剤の開発に着手しており、トランスレーショナルリサーチへと発展させていきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] SWI/SNF Factors Required for Cellular Resistance to DNA Damage Include ARID1A and ARID1B and Show Interdependent Protein Stability (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Ui A, Kanno S, Ogiwara H, Nagase T, Kohno T, Yasui A
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 ページ: 2465-2475
  • 査読あり
• [雑誌論文] C646, a selective small molecule inhibitor of histone acetyltransferase p300, radiosensitizes lung cancer cells by enhancing mitotic catastrophe (2014)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Komachi M, Ogiwara H, Amornwichet N, Saitoh Y, Torikai K, Kubo N, Nakano T, Kohno T
  • 雑誌名: Radiother Oncol. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Druggable Oncogene Fusions in Invasive Mucinous Lung Adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakaoku T, Tsuta K, Ichikawa H, Shiraishi K, Sakamoto H, Enari M, Furuta K, Shimada Y, Ogiwara H, Watanabe SI, Nokihara H, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Ishigame T, Schetter AJ, Okayama H, Harris CC, Kim YH, Mishima M, Yokota J, Yoshida T, Kohno T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fine-tuning of DNA damage-dependent ubiquitination by OTUB2 supports the DNA repair pathway choice (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Nakajima K, Ui A, Muto-Terao Y, Ogiwara H, Nakada S
  • 雑誌名: Mol Cell. 巻: 53 ページ: 617-630
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Mechanisms Underlying Oncogenic RET Fusion in Lung Adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizukami T, Shiraishi K, Shimada Y, Ogiwara H, Tsuta K, Ichikawa H, Sakamoto H, Kato M, Shibata T, Nakano T, Kohno T
  • 雑誌名: J Thorac Oncol. 巻: 9 ページ: 622-630
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromatin-regulating proteins as targets for cancer therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Amornwichet N, Nakano T, Kohno T
  • 雑誌名: J Radiat Res. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of LKB1-AMPK signaling in non-homologous end joining (2014)
  • 著者名/発表者名: Ui A, Ogiwara H, Nakajima S, Kanno S, Watanabe R, Harata M, Okayama H, Harris CC, Yokota J, Yasui A, Kohno T
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 33 ページ: 1640-1648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromatin-regulating proteins as targets for cancer therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Amornwichet N, Nakano T, Kohno T.
  • 雑誌名: J Radiat Res. 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of LKB1-AMPK signaling in non-homologous end joining. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ui A, Ogiwara H, Nakajima S, Kanno S-I, Watanabe R, Harata M, Okayama H, Harris CC, Yokota J, Yasui A and Kohno T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 13 ページ: 1640-1648
  • DOI: 10.1038/onc.2013.125
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inactivating mutations in SWI/SNF chromatin remodeling genes in human cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Nakano T, Yokota J, Kohno T
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 43 ページ: 849-855
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin suppresses multiple DNA damage response pathways and has potency as a sensitizer to PARP inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Ui A, Shiotani B, Zou L, Yasui A, Kohno T
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 巻: 34 ページ: 2486-2497
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a genetic deficiency in the chromatin remodeling factor BRG1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Tominaga Y, Ito K, Ando O, Tsuta K, Mizukami T, Shimada Y, Isomura H, Komachi M, Furuta K, Watanabe S, Nakano T, Yokota J, Kohno T
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 73 ページ: 5508-5518
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a genetic deficiency in the chromatin remodeling factor BRG1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Tominaga Y, Ito K, Ando O, Tsuta K, Mizukami T, Shimada Y, Isomura H, Komachi M, Furuta K, Watanabe SI, Nakano T, Yokota J, Kohno T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 号: 17 ページ: 5508-5518
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-4593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivating mutations in SWI/SNF chromatin remodeling genes in human cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Nakano T, Kohno T
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 43 号: 9 ページ: 849-855
  • DOI: 10.1093/jjco/hyt101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin suppresses multiple DNA damage response pathways and has potency as a sensitizer to PARP inhibitor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Ui A, Shiotani B, Zou L, Yasui A, Kohno T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 号: 11 ページ: 2486-2497
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt240
  • 査読あり
• [雑誌論文] CBP and p300 histone acetyltransferases contribute to homologous recombination by transcriptionally activating the BRCA1 and RAD51 genes (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 12 ページ: e52810-e52810
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Garcinol, a histone acetyltransferase inhibitor, radiosensitizes cancer cells by inhibiting non-homologous end joining. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oike T
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys 巻: 84(3) 号: 3 ページ: 815-821
  • DOI: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone acetylation by CBP and p300 at double-strand break sites facilitates SWI/SNF chromatin remodeling and the recruitment of non-homologous end joining factors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H et al
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 号: 18 ページ: 2135-2146
  • DOI: 10.1038/onc.2010.592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential factors for incompatible DNA end joining at chromosomal DNA double strand breaks in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 12 ページ: e28756-e28756
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0028756
  • 査読あり
• [雑誌論文] PALF acts as both a single-stranded DNA endonuclease and a single-stranded DNA 3’-exonuclease and can participate in DNA end joining in a biochemical system. (2011)
  • 著者名/発表者名: Li S et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 36368-36377
  • 査読あり
• [学会発表] Personalized Medicine of Lung Adenocarcinoma Based on Genetic Alterations (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kohno Ph D, Hideaki Ogiwara Ph D, Tatsuji Mizukami MD
  • 学会等名: 原研・国際キックオフシンポジウム
  • 年月日: 2013-11-28
• [学会発表] DNA切断修復と発がん・がん治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河野隆志、荻原秀明、尾池貴洋、水上達治、白石航也
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第56回大会
  • 年月日: 2013-10-19
• [学会発表] Curcumin suppresses multiple DNA damage response pathways and has potency as sensitizer to PARP inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Ogiwara, Ayako Ui, Bunsho Shiotani, Lee Zou, Akira Yasui, Takashi Kohno
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 年月日: 2013-10-05
• [学会発表] Curcumin suppresses multiple DNA damage response pathways and has potency as sensitizer to PARP inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Ogiwara1, Ayako Ui2, Bunsho Shiotani3, Lee Zou3, Akira Yasui2, Takashi Kohno1
  • 学会等名: The 72nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Personalized Medicine of Lung Adenocarcinoma Based on Genetic Alterations (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kohno Ph D1,2, Hideaki Ogiwara Ph D1, Tatsuji Mizukami MD1
  • 学会等名: 原研・国際キックオフシンポジウム
  • 発表場所: 長崎大学医学部良順会館ボードインホール
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素CBP/p300は、相同組換え修復遺伝子BRCA1およびRAD51の転写活性化を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 荻原 秀明
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 発がんに関わるDNA切断修復・クロマチンリモデリング機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野隆志
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Garcinol, a Histone Acetyltransferase Inhibitor, Radiosensitezes Cancer Cells by Inhibiting Non-homologous End Joining (2012)
  • 著者名/発表者名: Oike T
  • 学会等名: ASTRO’S 54th ANNUAL MEETING
  • 発表場所: Boston USA
• [学会発表] Curcumin, a novel inhibitor of ATR-CHK1 pathway, suppresses homologous recombination and DNA damage checkpoint and enhances sensitivity to PARP inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H. et al
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference Molecular targets and cancer Therapeutics
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Curcumin enhances the sensitivity to PARP inhibitors by suppression of homologous recombination and DNA damage checkpoint through inhibition of ATR-CHK1 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H. et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Garcinol, a Histone Acetyltransferase Inhibitor, Radiosensitezes Cancer Cells by Inhibiting Non-homologous End Joining (2011)
  • 著者名/発表者名: Oike T. et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Involvement of LKB1 tumor suppressor protein in non-homologous end joining repair against DNA double strand breaks (2011)
  • 著者名/発表者名: Ui A. et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Chromatin remodeling factors influencing DNA double-strand break repair and transcription (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasui A. et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Curcumin, a novel sensitizer for PARP inhibitor-based cancer therapy, working by suppression of homologous recombination and DNA damage checkpoint through inhibition of the ATR-CHK1 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H. et al
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: Nagoya
• [学会発表] Radio-sensitization of human lung cancer cells using histone acetyltranferase (HAT) inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Oike T. et al
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: Nagoya
• [備考] ゲノム生物学研究分野
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/genome_biology/index.html
• [備考] 分子診断・個別化医療開発グループ ゲノム生物学研究分野
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/genome_biology/index.html
• [産業財産権] P300を阻害する化合物によるがんの治療への応答性を予測する方法 (2014)
  • 発明者名: 河野隆志・荻原秀明
  • 権利者名: 河野隆志・荻原秀明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-032928
  • 出願年月日: 2014-02-24
• [産業財産権] 癌の治療への応答性を予測する方法 (2013)
  • 発明者名: 河野隆志・蔦幸治
  • 権利者名: 河野隆志・蔦幸治
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-147061
  • 出願年月日: 2013-07-12