阻害剤・タンパク質複合体の分子科学計算による定量的構造活性相関手法の構築

• 研究課題/領域番号: 23710272
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 吉田 達貞 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (80527557)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 金属タンパク質 / 定量的構造活性相関 / 分子間相互作用 / 分子軌道法 / 理論・計算化学 / 炭酸脱水酵素 / マトリックスメタロプロテアーゼ

研究概要

創薬ターゲットとして重要となる幾つかの亜鉛含有タンパク質とその一連の阻害剤と系を対象にQM/MM法、非経験的フラグメント分子軌道法等の分子科学計算を用い、両者の分子間相互作用エネルギーを評価し、自由エネルギー変化の加成性と線形性に基づく新しい定量的構造活性相関 (QSAR)手法であるLinear Expression by Representative Energy terms (LERE)-QSAR解析を適用した。その結果、実験的アプローチや従来の古典QSAR解析からは得ることが困難な原子・電子レベルでの阻害メカニズムを定量的に議論し、亜鉛原子の持つ役割の類似・相違点を系統的に明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] A Simple and Efficient Dispersion Correction to the Hartree-Fock Theory (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatsusada Yoshida, Akira Mashima, Katsunori Sasahara, Hiroshi Chuman
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: Vol.24 号: 4 ページ: 1037-1042
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.01.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ヒト・ノイラミニダーゼ-1の立体構造予測と代表エネルギー項を用いた自由エネルギー変化の線形表現解析法によるその検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Hitaoka, Y. Shibata, H. Matoba, A. Kawano, M. Harada, M.M. Rahman, D. Tsuji D, T. Hirokawa, K. Itoh, T.Yoshida, H. Chuman
  • 雑誌名: ＣＢＩジャーナル 巻: 13 号: 0 ページ: 30-44
  • DOI: 10.1273/cbij.13.30
  • NAID: 130004054117
  • ISSN: 1347-0442, 1347-6297
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Combined QM/MM (ONIOM) and QSAR Approach to the Study of Complex Formation of Matrix Metalloproteinase-9 with a Series of Biphenylsulfonamides - LERE-QSAR Analysis (V) (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Physical Chemistry B 巻: 116 号: 34 ページ: 10283-10289
  • DOI: 10.1021/jp305476x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Density Functional Theory Study of Hydrogen Atom Abstraction form a Series of para-Substituted Phenols : Why is the Hammett σp+ Constant Able to Represent Radical Reaction Rates? (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsusada Yoshida, Koji Hirozumi, Masataka Harada, Seiji Hitaoka, Hiroshi Chuman
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: Vol.76 号: 11 ページ: 4564-4570
  • DOI: 10.1021/jo200450p
  • 査読あり
• [学会発表] LERE-QSAR解析の精密化とその検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田達貞
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 関西学院会館 (兵庫県)
• [学会発表] セリンプロテアーゼ触媒反応のLERE-QSAR解析-トリプシンによる置換馬尿酸フェニルの加水分解反応機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 馬島彬
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 関西学院会館 (兵庫県)
• [学会発表] LERE-QSAR解析による絶対立体配置の識別 : インフルエンザ・ノイラミニダーゼとピロリジン系化合物との相互作用解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河野明大
  • 発表場所: 関西学院会館 (兵庫県)
• [学会発表] 分子科学計算によるアゾール系化合物-ヒトCYP2B6複合体における相互作用解析に基づくLERE-QSAR解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本修平
  • 発表場所: 関西学院会館 (兵庫県)
• [学会発表] ヒドロキサム酸系 MMP阻害剤の LERE-QSAR解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉本拓弥
  • 発表場所: 関西学院会館 (兵庫県)
• [学会発表] Estimation of Non-covalent Interactions with a New Efficient Dispersion Corrected HF Approach (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsusada Yoshida
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会 (CBI/JSBi/Omix合同大会)
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京都)
• [学会発表] Binding Mechanism of KNI-272 with HIV-1 Protease (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahisa Hayashi
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会 (CBI/JSBi/Omix合同大会)
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京都)
• [学会発表] LERE-QSAR Analysis of Binding of γ-Lactum Hydroxamic Acid Derivatives with Tumor Necrosis Factor-Alpha Converting Enzyme (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsusada Yoshida
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会 (CBI/JSBi/Omix合同大会)
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京都)
• [学会発表] Estimation of Non-covalent Interactions with a New Efficient Dispersion Corrected HF Approach (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsusada Yoshida
  • 学会等名: 7th International Symposium on Computaional Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources
  • 発表場所: Grand Hilton Seoul (韓国・ソウル)
• [学会発表] LERE-QSAR解析の精密化とその検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田達貞、馬島彬、笹原克則、芝田雄登、江口将大、比多岡清司、中馬寛
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 関西学院会館（兵庫県）
• [学会発表] セリンプロテアーゼ触媒反応のLERE-QSAR解析－トリプシンによる置換馬尿酸フェニルの加水分解反応機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 倉橋昌大、馬島彬、笹原克則、吉田達貞、中馬寛
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 関西学院会館（兵庫県）
• [学会発表] LERE-QSAR解析による絶対立体配置の識別:インフルエンザ・ノイラミニダーゼとピロリジン系化合物との相互作用解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河野明大、芝田雄登、林敬久、倉橋昌大、吉田達貞、中馬寛
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 関西学院会館（兵庫県）
• [学会発表] 分子科学計算によるアゾール系化合物－ヒトCYP2B6複合体における相互作用解析に基づくLERE-QSAR解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本修平、笹原克則、吉田達貞、中馬寛
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 関西学院会館（兵庫県）
• [学会発表] ヒドロキサム酸系MMP阻害剤のLERE-QSAR解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉本拓弥、野々下航、林敬久、濱野綾那、吉田達貞、中馬寛
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 関西学院会館（兵庫県）
• [学会発表] Estimation of Non-covalent Interactions with a New Efficient Dispersion Corrected HF Approach (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsusada Yoshida, Akira Mashima, Katsunori Sasahara, Yuto Shibata, Masahiro Eguchi, Seiji Hitaoka, Hiroshi Chuman
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会 (CBI/JSBi/Omix合同大会)
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
• [学会発表] Binding Mechanism of KNI-272 with HIV-1 Protease (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahisa Hayashi, Takuya Sugimoto, Shuhei Sakamoto, Akihiro Kawano, Tatsusada Yoshida, Hiroshi Chuman
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会 (CBI/JSBi/Omix合同大会)
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
• [学会発表] LERE-QSAR Analysis of Binding of γ-Lactum Hydroxamic Acid Derivatives with Tumor Necrosis Factor-Alpha Converting Enzyme (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsusada Yoshida, Koh Nonoshita, Takuya Sugimoto, Ayana Hamano, Akihiro Kawano, Shuhei Sakamoto, Hiroshi Chiman
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会 (CBI/JSBi/Omix合同大会)
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
• [学会発表] Estimation of Non-covalent Interactions with a New Efficient Dispersion Corrected HF Approach (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsusada Yoshida, Akira Mashima, Katsunori Sasahara, Yuto Shibata, Masahiro Eguchi, Seiji Hitaoka, Hiroshi Chuman
  • 学会等名: 7th International Symposium on Computaional Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources
  • 発表場所: Grand Hilton Seoul（韓国・ソウル）
• [学会発表] LERE-QSAR解析によるbilinear modelの新しい解釈 : トリアジン誘導体とジヒドロ葉酸還元酵素との複合体形成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内香子
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県岡崎市図書館交流プラザ・りぶら (愛知県)
• [学会発表] LERE-QSAR解析の酵素触媒反応への適用 : トリプシンによる置換馬尿酸フェニルの加水分解反応のミカエリス・メンテン定数および反応速度定数の定量的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 馬島彬
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県岡崎市図書館交流プラザ・りぶら (愛知県)
• [学会発表] A Combined QM/MM (ONIOM) and QSAR Approach to the Study of Complex Formation of Matrix Metalloproteinase-9 with a Series of Biphenylsulfonamides in Comparison of that of bovine Carbonic Anhydrase II with a Series of Benzenesulfonamides -Comparative LERE-QSAR Analysis- (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉本拓弥
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県岡崎市図書館交流プラザ・りぶら (愛知県)
• [学会発表] 非経験的分子軌道法計算を用いたリレンザおよびその誘導体とインフルエンザ・ノイラミニダーゼとの結合自由エネルギー変化のQSAR解析- Fragment Based LERE-QSAR (2012)
  • 著者名/発表者名: 的場弘
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県岡崎市図書館交流プラザ・りぶら (愛知県)
• [学会発表] β-セクレターゼ阻害剤の Lead Evolutionと Optimization : 分子科学計算による薬物 -タンパク質間相互作用からの定量的考察 (2012)
  • 著者名/発表者名: 相原薫
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県岡崎市図書館交流プラザ・りぶら (愛知県)
• [学会発表] リガンド-タンパク質の複合体形成に及ぼす溶媒効果の検討 : LERE-QSAR解析における水和自由エネルギー項の定量的評価、リガンド-タンパク質の複合体形成に及ぼす溶媒効果の検討: LERE-QSAR解析における水和自由エネルギー項の定量的評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 比多岡清司
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県岡崎市図書館交流プラザ・りぶら (愛知県)
• [学会発表] A New Efficient Approach to Solvation Energy Change Assciated with Complex Formation of Ligand with Protein : Critical Comparison of Various Solvation Energy Calculations (2012)
  • 著者名/発表者名: Seiji Hitaoka
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会 (CBI/JSBi/Omix合同大会)
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京都)
• [学会発表] A Novel Fragment Based QSAR Using FMO and LERE : Binding Affinity of Relenza and Its Analogues with Influenza Virus Neuraminidase (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Matoba
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会 (CBI/JSBi/Omix合同大会)
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京都)
• [学会発表] A Novel and Consistent Approach to Enzaymatic Reactions Using Ab Initio MO Calculations : Trypsin Catalysis of a Series of Substrates (2012)
  • 著者名/発表者名: Akira Mashima
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会 (CBI/JSBi/Omix合同大会)
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京都)
• [学会発表] LERE-QSAR 解析によるbilinear model の新しい解釈：トリアジン誘導体とジヒドロ葉酸還元酵素との複合体形成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内 香子
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 岡崎市図書館交流プラザ・りぶら（愛知県）
• [学会発表] LERE-QSAR 解析の酵素触媒反応への適用：トリプシンによる置換馬尿酸フェニルの加水分解反応のミカエリス・メンテン定数および反応速度定数の定量的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 馬島 彬
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 岡崎市図書館交流プラザ・りぶら（愛知県）
• [学会発表] リガンド－タンパク質の複合体形成に及ぼす溶媒効果の検討：LERE-QSAR解析における水和自由エネルギー項の定量的考察 (2012)
  • 著者名/発表者名: 比多岡 清司
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 岡崎市図書館交流プラザ・りぶら（愛知県）
• [学会発表] β‐セクレターゼ阻害剤のLead Evolution とOptimization：分子化学計算による薬物－タンパク質間相互作用から定量的考察 (2012)
  • 著者名/発表者名: 相原 薫
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 岡崎市図書館交流プラザ・りぶら（愛知県）
• [学会発表] 非経験的分子軌道法計算を用いたリレンザおよびその誘導体とインフルエンザ・ノイラミニダーゼとの結合自由エネルギー変化のQSAR解析－Fragment Based LERE-QSAR (2012)
  • 著者名/発表者名: 的場 弘
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 岡崎市図書館交流プラザ・りぶら（愛知県）
• [学会発表] A Combined QM/MM (ONIOM) and QSAR Approach to the Study of Complex Formation of Matrix Metalloproteinase-9 with a Series of Biphenylsulfonamides-LERE QSAR Analysis- (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉本 拓弥
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 岡崎市図書館交流プラザ・りぶら（愛知県）
• [学会発表] A New Efficient Approch to Solvation Energy Change Associated with Complex Formation of Ligand with Protein: CriticalComparison of Various Solvation Energy Calculations (2012)
  • 著者名/発表者名: Hitaoka S
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
• [学会発表] A Novel Fragment Based QSAR Using FMO and LERE: Binding Affinity of Relenza and Its Analogues with Influenza Virus Neuraminidase (2012)
  • 著者名/発表者名: Matoba H
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
• [学会発表] A Novel and Consistenet Approach to Enzymatic Reactions Using Ab Initio MO Calculations: Trypsin Catalysis of Series of Substrates (2012)
  • 著者名/発表者名: Mashima A
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
• [学会発表] 古典 QSAR解析におけるσp+の理論的解釈-密度半関数法分子軌道計算に基づくpara-置換フェノールの水素引き抜き反応に関する解析- (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田達貞
  • 学会等名: 第39回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 東京理科大学薬学部 (東京都)
• [学会発表] Why Does Tamiflu Have a Branched Alkoxy Side Chain? (2011)
  • 著者名/発表者名: 比多岡清司
  • 学会等名: 第39回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 東京理科大学薬学部 (東京都)
• [学会発表] インフルエンザノイラミニダーゼ-シアル酸誘導体複合体相互作用の非経験的フラグメント分子軌道法に基づく相関解析 (LERE-QSAR) (2011)
  • 著者名/発表者名: 比多岡清司
  • 学会等名: 第39回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 東京理科大学薬学部 (東京都)
• [学会発表] Molecular Calculation on Complexes of DHFR with Substituted Triazines (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内香子
  • 学会等名: CBI/JSBi 2011合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場 (兵庫県)
• [学会発表] Interpretation on Structural Transformation of BACE-1 Inhibitors Using Fragment Molecular Orbital Calculations (2011)
  • 著者名/発表者名: 相原薫
  • 学会等名: CBI/JSBi 2011合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場 (兵庫県)
• [学会発表] Linear Expression by Representative Energy Terms Analysis on Binding Affinity of Sialic Acid Analogues with Influenza Virus Neuraminidase-1-Why Does Tamiflu Have a Branched Alkoxy Side Chain?- (2011)
  • 著者名/発表者名: 比多岡清司
  • 学会等名: CBI/JSBi 2011合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場 (兵庫県)
• [学会発表] 古典QSAR解析におけるσp+の理論的解釈 -密度半関数法分子軌道計算に基づくpara-置換フェノールの水素引き抜き反応に関する解析- (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田達貞
  • 学会等名: 第39回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 東京理科大学薬学部(東京都)
• [学会発表] Why Does Tamiflu Have a Branched Alkoxy Side Chain? (2011)
  • 著者名/発表者名: 比多岡清司
  • 学会等名: 第39回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 東京理科大学薬学部(東京都)
• [学会発表] インフルエンザノイラミニダーゼ－シアル酸誘導体複合体相互作用の非経験的フラグメント分子軌道法に基づく相関解析 (LERE-QSAR) (2011)
  • 著者名/発表者名: 比多岡清司
  • 学会等名: 第39回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 東京理科大学薬学部(東京都)
• [学会発表] Linear Expression by Representative Energy Terms Analysis on Binding Affinity of Sialic Acid Analogues with Influenza Virus Neuraminidase-1-Why Does Tamiflu Have a Branched Alkoxy Side Chain?- (2011)
  • 著者名/発表者名: 比多岡清司
  • 学会等名: CBI/JSBi 2011 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
• [学会発表] Molecular Calculation on Complexes of DHFR with Substituted Triazines (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内香子
  • 学会等名: CBI/JSBi 2011 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
• [学会発表] Interpretation on Structural Transformation of BACE-1 Inhibitors Using Fragment Molecular Orbital Calculations (2011)
  • 著者名/発表者名: 相原薫
  • 学会等名: CBI/JSBi 2011 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
• [備考]
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/ana