静的および動的アプローチによる薬物代謝酵素の代謝活性メカニズム

• 研究課題/領域番号: 23790045
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山下 沢 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 招聘准教授 (70398246)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: シトクロムP450 / 代謝活性 / 時間分解スペクトル測定 / 基質認識 / 結合親和性 / 薬物代謝 / 部位特異的変異 / 薬物代謝酵素 / CYP / 2C19 / 2C9 / 国際研究者交流 / フランス / CPR / 時間分解測定 / シミュレーション / 共鳴ラマン分光法

研究概要

前年度の研究成果から、CYP分子種に関して、三環系抗うつ薬のアミトリプチリンなどで興味深い結果が得られていたことから、アミトリプチリンを主に代謝することを同定した2C19という分子種に関して既報のSNP数種および新たに調製した各種変異体に関し、代謝活性の評価を行った。特に、2C9と2C19が性質の異なる薬物を基質とすることに着目して電荷の異なるアミノ酸をそれぞれ導入した変異体を、新規に調製して測定を行った結果、新たに、72位のアミノ酸であるグルタミン酸が、塩基性の薬物の結合および代謝には重要であることを見出した（T. Z. Attia, T. Yamashita, et al. 2014）。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of cytochrome P450 2C19 and 2C9 amino acid residues 72 and 241 on metabolism of tricyclic antidepressant drugs (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Z. Attia, T. Yamashita, M. A. Hammad, A. Hayasaki, T. Sato, M. Miyamoto, Y. Yasuhara, T. Nakamura, Y. Kagawa, H. Tsujino, M. A. Omar, O. H. Abdelmageed, S. M. Derayea, and T. Uno
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 62(2) ページ: 176-81
  • NAID: 130003390760
• [雑誌論文] Effect of Cytochrome P450 2C19 and 2C9 Amino Acid Residues 72 and 241 on Metabolism of Tricyclic Antidepressant Drugs (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamer Zekry Attia, Taku Yamashita, Mohamed Abdelkhalek Hammad, Akinori Hayasaki, Takumi Sato, Masayoshi Miyamoto, Yuki Yasuhara, Takashi Nakamura, Yusuke Kagawa, Hirofumi Tsujino, Mahmoud Ahmed Omar, Osama Hassan Abdelmageed, Sayed Mohamed Derayea, Tadayuki Uno
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 62 号: 2 ページ: 176-181
  • DOI: 10.1248/cpb.c13-00800
  • NAID: 130003390760
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of cytochrome p450 mediated metabolism of three central nervous system acting drugs (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Z. Attia, T. Yamashita, M. Miyamoto, A. Koizumi, Y. Yasuhara, J. Node, Y. Erikawa, Y. Komiyama, C. Horii, M. Yamada, M. A. Omar, O. H. Abdelmageed, S. M. Derayea, and T. Uno
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 60(12) ページ: 1544-9
  • NAID: 130001852550
• [雑誌論文] Comparison of Cytochrome P450 Mediated Metabolism of Three Central Nervous System Acting Drugs (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamer Zekry Attia, Taku Yamashita, Masayoshi Miyamoto, Atsushi Koizumi, Yuki Yasuhara, Jun-ichi Node, Yumi Erikawa, Yumi Komiyama, Chiaki Horii, Mayu Yamada, Mahmoud Ahmad Omar, Osama Hassan Abdelmageed, Sayed Mohamed Derayea, Tadayuki Uno
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 60 号: 12 ページ: 1544-1549
  • DOI: 10.1248/cpb.c12-00719
  • NAID: 130001852550
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり
• [学会発表] Contribution of oppositely charged residues to the drug metabolism of cytochrome P450 2C9 and 2C19 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下沢、T.Z.Attia、M. A. Hammad、佐藤匠、早崎瑛紀、宮本正芳、安原由樹、中村隆志、辻野博文、宇野公之
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Contribution of oppositely charged residues to the drug metabolism of cytochrome P450 2C9 and 2C19 (2014)
  • 著者名/発表者名: Taku Yamashita
  • 学会等名: 第130回 日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Comparison of Cytochrome P450 Mediated Metabolism of Three CNS Acting Drugs (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Yamashita, T. Z. Attia, M. Miyamoto, A. Koizumi, Y. Yasuhara, J. Node, Y. Erikawa, Y. Komiyama, C. Horii, M. Yamada, M. A. Omar, O. H. Abdelmageed, S. M. Derayea, and T. Uno
  • 学会等名: 50th Anniversary Symposium on Cytochrome P450
  • 発表場所: 福岡