新規慢性炎症制御因子ＣＹＬＤ機能低下の肺線維化における意味論の展開

• 研究課題/領域番号: 23790091
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 城野 博史 熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (40515483)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肺線維症 / CYLD / 慢性炎症 / TGF / 腫瘍抑制遺伝子 / 脱ユビキチン化酵素

研究概要

肺の線維化は、肺組織が不可逆的に変化した慢性疾患の終末像であり、様々な肺疾患の病態に深く関与している。本研究では、慢性炎症の新たな制御因子として注目されている Cylindromatosis (CYLD) 遺伝子に着目した病態解析を行い、 1. CYLDの発現低下が、肺線維化遺伝子の過剰な発現を惹起し肺の線維化を促進していること、 2. CYLDの発現低下は、TGFシグナルのシグナル伝達分子（Smad3)の分解を抑制し肺線維化遺伝子の過剰な発現を誘発していること、を明らかにし、CYLDが肺線維化遺伝子の発現を制御し肺線維症の分子病態メカニズムにおいて重要な役割を果たしている可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Significance of CYLD Downregulation in Breast Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Jono H, Shinriki S, Nakamura T, Guo J, Sueta A, Tomiguchi M, Fujiwara S, Yamamoto-Ibusuki M, Murakami K, Yamashita S, Yamamoto Y, Li J-D, Iwase H, Ando Y.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res. Treat 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal Expression of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Correlates with Poor Differentiation and Adverse Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinriki S, Jono H , Ueda M, Obayashi K, Nakamura T, Ota K, Ota T, Sueyoshi T, Guo J, Hayashi M, Hiraki A, Nakayama H, Yamashita S, Shinohara M, Ando Y
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 64 ページ: 356-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal Expression of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Correlates with Poor Differentiation and Adverse Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinriki S, Jono H, Ueda M, Obayashi K, Nakamura T, Ota K, Ota T, Sueyoshi T, Guo J, Hayashi M, Hiraki A, Nakayama H, Yamashita S, Shinohara M, Ando Y.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 64 ページ: 356-364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of CYLD downregulation in breast cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Jono H, Shinriki S, Nakamura T, Guo J, Sueta A, Tomiguchi M, Fujiwara S, Yamamoto-Ibusuki M, Murakami K, Yamashita S, Yamamoto Y, Li JD, Iwase H, Ando Y.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat. 巻: 143 号: 3 ページ: 447-457
  • DOI: 10.1007/s10549-013-2824-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYLD down-regulation is correlated with tumor development in patients with hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Okabe H, Beppu T, Chikamoto A, Hayashi H, Imai K, Mima K, Nakagawa S, Yokoyama N, Ishiko T, Shinriki S, Jono H, Ando Y, Baba H
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology ページ: 309-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of inflammation via PDE4B-JNK2-dependent upregulation of deubiquitinase CYLD (2013)
  • 著者名/発表者名: Komatsu K, Lee J, Miyata M, Lim JH, Jono H, Koga T, Xu H, Yan C, Kai H, Li JD
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 4 ページ: 1684-1684
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYLD downregulation is correlated with tumor development in patients with hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Okabe H, Beppu T, Chikamoto A, Hayashi H, Imai K, Mima K, Nakagawa S, Yokoyama N, Ishiko T, Shinriki S, Jono H, Ando Y, Baba H
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 1 ページ: 309-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PDE4B suppresses inflammation by increasing expression of the deubiquitinase CYLD (2013)
  • 著者名/発表者名: Komatsu K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 1684-1684
  • DOI: 10.1038/ncomms2674
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDE4B mediates ERK dependent up-regulation of mucin MUC5AC by S. pneumoniae by inhibiting cAMP-PKA dependent MKP-1 pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee J, Komatsu K, Lee BC, Lim JH, Jono H, Xu H, Kai H, Zhang ZJ, Yan C, Li JD
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 22799-811
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYLD Negatively Regulates Transforming Growth Factor-B Signaling via Deubiquitinating Akt (2012)
  • 著者名/発表者名: Lim JH, Jono H, Komatsu K, Dr. Woo CH, Lee J, Miyata M, Matsuno T, Xu X, Huang Y, Zhang W, Park SH, Kim YI, Choi YD, Shen H, Heo KS, Xu H, Bourne P, Koga T, Xu H, Yan C, Wang B, Chen LF, Feng XH, Li JD
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 3 ページ: 771-771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CXCL5/ENA-78 as a factor involved in the interaction between cholangiocarcinoma cells and cancer-associated fibroblasts (2012)
  • 著者名/発表者名: Okabe H, Beppu T, Ueda M, Hayashi H, Ishiko T, Masuda T, Otao R, Horlad H, Mima K, Miyake K, Iwatsuki M, Baba Y, Takamori H, Jono H, Shinriki S, Ando Y, Baba H
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 131 ページ: 2234-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of midkine induces cisplatin resistance in human oral squamous cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Ota T, Jono H, Ota K, Shinriki S, Ueda M, Sueyoshi T, Nakatani K, Fujita S, Obayashi K, Shinohara M, Ando Y
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 27 ページ: 1674-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKCθsynergizes with TLR-dependent TRAF6 signaling pathway to upregulate MUC5AC mucin via CARMA1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Jono H, Lim JH, Xu H, Li JD
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: 31049-31049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic approaches targeting midkine suppress tumor growth and lung metastasis in osteosarcoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Sueyoshi T, Jono H, Shinriki S, Ota K, Ota T, Tasaki M, Atsuyama E, Yakushiji T, Ueda M, Obayashi K, Mizuta H, Ando Y
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 316 ページ: 23-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphodiesterase 4B Mediates Extracellular Signal-regulated Kinase-dependent Up-regulation of Mucin MUC5AC Protein by Streptococcus pneumoniae by Inhibiting cAMP-protein Kinase A-dependent MKP-1 Phosphatase Pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee J
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 号: 27 ページ: 22799-22811
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.337378
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYLD Negatively Regulates Transforming Growth Factor-B Signaling via Deubiquitinating Akt. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lim JH, Jono H, Komatsu K, Woo CH, Lee J, Miyata M, Matsuno T, Xu X, Huang Y, Zhang W, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 3 号: 1 ページ: 771-771
  • DOI: 10.1038/ncomms1776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CXCL5/ENA-78 as afactor involved in the interactionbetween cholangiocarcinoma cells andcancer-associated fibroblasts. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okabe H, Beppu T, Ueda M, Hayashi H,Ishiko T, Masuda T, Otao R, Horlad H,Mima K, Miyake K, Iwatsuki M, Baba Y,Takamori H, Jono H, Shinriki S, AndoY, Baba H
  • 雑誌名: Int J Cancer 131 巻: in press 号: 10 ページ: 2234-41
  • DOI: 10.1002/ijc.27496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T
  • 雑誌名: Neurology 巻: 78 ページ: 637-43
  • DOI: 10.3892/or.2012.1684
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKCθ synergizes with TLR-dependent TRAF6 signaling pathway to upregulate MUC5AC mucin via CARMA1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Jono H, Lim JH, Xu H, Li JD.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 1 ページ: e31049-e31049
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0031049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic approaches targeting midkine suppress tumor growth and lung metastasis in osteosarcoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takanao Sueyoshi, Hirofumi Jono, Satoru Shinriki, Kazutoshi Ota, Tomoko Ota, Masayoshi Tasaki, Eri Atsuyama, Toshitake Yakushiji, Mitsuharu Ueda, Konen Obayashi, Hiroshi Mizuta, Yukio Ando
  • 雑誌名: Cancer Letter 巻: Volume 316, Issue 1 号: 1 ページ: 23-30
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2011.10.013
  • NAID: 120004419579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a Novel Nonantibiotic Macrolide,EM900, on Cytokine and Mucin Gene Expression in a Human Airway Epithelial Cell Line (2011)
  • 著者名/発表者名: Otsu K, Ishinaga H, Suzuki S, Sugawara A, Sunazuka T, Omura S, Jono H, Takeuchi K
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 88 ページ: 327-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic Stellate Cells Accelerate the Malignant Behavior of Cholangiocarcinoma Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Okabe H, Beppu T, Hayashi H, Ishiko T, Masuda T, Otao R, Horlad H, Jono H, Ueda M, Phd SS, Ando Y, Baba H
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 18 ページ: 1175-1184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a novel nonantibiotic macrolide, EM900, on cytokine and mucin gene expression in a human airway epithelial cell line. (2011)
  • 著者名/発表者名: Otsu K, Ishinaga H, Suzuki S, Sugawara A, Sunazuka T, Omura S, Jono H, Takeuchi K.
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 88 号: 5-6 ページ: 327-32
  • DOI: 10.1159/000334339
  • 査読あり
• [学会発表] Signal transduction mechanisms and their tight regulation in nontypeable Haemophilus influenzae (2013)
  • 著者名/発表者名: Jono H
  • 学会等名: infection 2013 International Meeting of the Microbiological Society of Korea
  • 発表場所: Jeonju city, Korea
  • 年月日: 2013-05-01
• [学会発表] Uncovering host epithelial signaling networks by respiratory bacterial pathogens (2013)
  • 著者名/発表者名: Jono H
  • 学会等名: World-Class University & 5th microbial pathogenesis & immunity symposium
  • 発表場所: Su-Won, Korea
  • 年月日: 2013-04-30
• [学会発表] Loss of CYLD promotes cell migration through stabilized ALK5 in human oral squamous cell (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinriki S, Jono H, Li J-D, Nakamura T, Hayashi M, Guo J, Shinohara M, Ando Y
  • 学会等名: carcinoma AACR Annual meeting
  • 発表場所: Washington, USA
  • 年月日: 2013-04-06
• [学会発表] 骨肉腫におけるがん抑制遺伝子CYLDの生物学的活性の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 城野博史、末吉貴直、神力悟、厚山恵里、柳澤哲大、薬師寺俊剛、田崎雅義、大林光念、水田博志、安東由喜雄
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2013-03-27
• [学会発表] Loss of tumor suppressor CYLD triggers cell invasion of human oral squamous cell carcinoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 城野博史、神力悟、大林光念、安東由喜雄
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] Uncovering host epithelial signaling networks by respiratory bacterial pathogens (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Jono
  • 学会等名: World-Class University & The 5th microbial pathogenesis & immunity symposium
  • 発表場所: Su-Won, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Signal transduction mechanisms and their tight regulation in nontypeable Haemophilus influenzae infection (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Jono
  • 学会等名: 2013 International Meeting of the Microbiological Society of Korea
  • 発表場所: Jeonju city, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Loss of CYLD promotes cell migration through stabilized ALK5 in human oral squamous cell carcinoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoru Shinriki, Hirofumi Jono, Jian-Dong Li, Takuya Nakamura, Mitsuhiro Hayashi, Jianying Guo, Masanori Shinohara, Yukio Ando
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, USA
• [学会発表] Loss of tumor suppressor CYLD triggers cell invasion of human oral squamous cell carcinoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 城野博史
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡（福岡国際会議場）
• [学会発表] 骨肉腫におけるがん抑制遺伝子 CYLD の生物学的活性の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 城野博史
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌におけるがん抑制遺伝子CYLD発現低下の臨床的意義の解 (2012)
  • 著者名/発表者名: 城野博史、神力悟、大林光念、田崎雅義、安東由喜雄
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 熊本,熊本大学薬学部
  • 年月日: 2012-11-23
• [学会発表] 骨肉腫進展におけるCYLDの関与と生物学的意義の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 城野博史、末吉貴直、神力悟、厚山恵里、柳澤哲大、薬師寺俊剛、田崎雅義、大林光念、水田博志、安東由喜雄
  • 学会等名: 第52回臨床化学会年会
  • 発表場所: いわて県民情報交流センターアイーナ、盛岡
  • 年月日: 2012-09-06
• [学会発表] 骨肉腫進展におけるCYLDの関与と生物学的意義の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 城野博史
  • 学会等名: 第52回日本臨床化学会年次学術集会
  • 発表場所: 盛岡（いわて県民情報交流センター アイーナ）
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌におけるがん抑制遺伝子CYLD発現低下の臨床的意義の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 城野博史
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 熊本（熊本大学薬学部）
• [学会発表] 低酸素環境における腫瘍抑制遺伝子cylincromatosis (CYLD)の発現異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 郭建エイ,神力悟,城野博史,厚山恵理,太田和俊,太田智子,中村拓哉,大林光念,安東由喜雄
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、愛知
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] 低酸素環境における腫瘍抑制遺伝子cylincromatosis (CYLD)の発現異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 津田幸元,神力悟,村上慶高,城野博史,安東由喜雄
  • 学会等名: 第51回臨床化学会年会
  • 発表場所: 札幌医科大学、札幌
  • 年月日: 2011-08-28
• [学会発表] Cylincromatosis(CYLD)発現低下は口腔扁上皮癌の血管新生を誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 村上慶高,神力悟,津田幸元,城野博史,安東由喜雄
  • 学会等名: 第51回臨床化学会年会
  • 発表場所: 札幌医科大学、札幌
  • 年月日: 2011-08-28
• [学会発表] 低酸素環境における腫瘍抑制遺伝子cylincromatosis (CYLD) の発現異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 郭 建エイ, 神力 悟, 城野 博史, 厚山 恵理, 太田 和俊, 太田 智子, 中村 拓哉, 大林 光念, 安東 由喜雄
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市 名古屋国際会議場
• [学会発表] 低酸素環境における腫瘍抑制遺伝子Cylincromatosis（CYLD）の発現異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 津田幸元, 神力悟, 村上慶高, 城野博史, 安東由喜雄
  • 学会等名: 第51回臨床化学会年会
  • 発表場所: 北海道札幌市 札幌医科大学
• [学会発表] Cylincromatosis（CYLD）発現低下は口腔扁上皮癌の血管新生を誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 村上慶高, 神力悟, 津田幸元, 城野博史, 安東由喜雄
  • 学会等名: 第51回臨床化学会年会
  • 発表場所: 北海道札幌市 札幌医科大学
• [備考]
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/pharmacy/default.html