| 研究課題/領域番号 |
23790173
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
設楽 悦久 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (00306656)
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| 研究期間 (年度) |
2011 – 2012
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2011年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2011年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | ミトコンドリア / トランスポーター / OCTN1 / フェンホルミン / アミオダロン / トログリタゾン |
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| 研究概要 |
ミトコンドリア障害を引き起こすことが知られている抗糖尿病薬フェンホルミンのミトコンドリアへの取り込みについて、臓器間で差が認められ、肝臓ミトコンドリアでは心臓に比べて高い取り込みが認められた。肝ミトコンドリアでの取り込みは各種化合物によって阻害されることから基質認識性の広い輸送担体によって取り込まれることが示唆された。しかしながら、典型的な有機カチオンであるテトラエチルアンモニウム(TEA)の取り込みとは異なる輸送担体が関与することが示された。高い取り込みが認められる肝ミトコンドリアでは、心臓ミトコンドリアに比べてフェンホルミンによる毒性の程度が高いことが示され、ミトコンドリアトランスポーターの毒性への関与が示された。マウスにおいて、フェンホルミンのミトコンドリア内取り込みに対して、有機カチオン/カルニチントランスポーター1(OCTN1)が関与することが示された。
有機アニオン性化合物の取り込みについて検討を行ったところ、典型的な有機アニオン性化合物であるエストロン3硫酸(E1S)においては、肝臓、腎臓、脳、心臓の各ミトコンドリアにおいて飽和性輸送が認められ、臓器間差があることが示された。脳においては特に高親和性であることを除くと、いずれの臓器においても輸送担体との親和性は近い値であった。
抗不整脈薬アミオダロンのミトコンドリアへの輸送はE1Sによって阻害され、そのミトコンドリア毒性もE1Sの存在下において抑制された。また、抗糖尿病薬トログリタゾンのミトコンドリアへの輸送は、E1Sの他、ケトコナゾール、ベラパミルなどによっても阻害され、その毒性についても、これらの化合物存在下において抑制された。トログリタゾンでは、ミトコンドリア内への取り込みを阻害する化合物によって、毒性の軽減が見られたことより、ミトコンドリアトランスポーターの毒性への関与が示された。
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