尿毒症物質による薬物動態制御タンパク質機能調節を考慮した薬物の新規個別化投与設計

• 研究課題/領域番号: 23790187
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 尿毒症物質 / 薬物動態制御タンパク質 / PTH / インドキシル硫酸

研究概要

肝薬物代謝酵素発現に及ぼす各種尿毒症物質の影響について検討を行った.その結果,インドキシル硫酸(IS) ,p-クレジル硫酸(PCS)及び CMPF 添加群では,添加濃度依存的な CYP2E1 及び SUL T1A1 発現量の上昇が観察された. 一方, intact PTH は SUL T1A1の発現量を上昇させることを見出した.さらに,PCS による尿細管障害の分子機構について検討したところ,PCS は有機アニオントランスポータ(OA T)を介して尿細管上皮細胞に取り込まれた後, NADPH oxidase の活性化を介して活性酸素種(ROS)の産生を亢進させた. この時, TGF-bの発現が亢進することで尿細管障害/腎線維化が惹起されることを見出した.

研究成果

• [雑誌論文] Long-acting human serumalbumin-thioredoxin fusion proteinsuppresses bleomycin-inducedpulmonary fibrosis progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Watanabe H, Kodama A, ChuangVT, Ishima Y, Hamasaki K, Tanaka KI,Mizushima T, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: JPharmacol Exp Ther 巻: 345 ページ: 271-283
  • 査読あり
• [雑誌論文] p-Cresylsulfate causes renal tubular celldamage by inducing oxidative stressthrough the activation of NADPHoxidase (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Miyamoto M, Honda D, TanakaH, Wu Q, Endo M, Noguchi T, Kadowaki D,Ishima Y, Kotani S, Nakajima M, KataokaK, Kim-Mitsuyama S, Tanaka M, FukagawaM, Otagiri M, Maruyama M
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 83 ページ: 582-592
  • 査読あり
• [雑誌論文] A human serumalbumin-thioredoxin fusion proteinprevents experimentalcontrast-induced nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodama A, Watanabe H, Tanaka R, TanakaH, Chuang VTG, Miyamoto Y, Wu Q, EndoM, Hamasaki K, Ishima Y, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: KidneyInt 巻: 83 ページ: 446-454
  • 査読あり
• [雑誌論文] p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress byactivation of NADPH oxidase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe^*, Yohei Miyamoto^*,Daisuke Honda, Hisae Tariaka, Qiong Wu,Masayuki Endo, Tsuyoshi Noguchi, DaisukeKadowaki, Yu Ishima, Shunsuke Kotani,Makoto Nakajima, Keiichiro Kataoka,Shokei Kim-Mitsuyama, Motoko Tanaka,Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri, ToruMaruyama. (^*:Hiroshi Watanabe and YoheiMiyamoto contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: Kidney International 巻: (印刷中) 号: 4 ページ: 582-592
  • DOI: 10.1038/ki.2012.448
  • 査読あり
• [雑誌論文] A human serum albumin-thioredoxin fusion protein prevents experimental contrast-induced nephropathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodama A
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 446-54
  • DOI: 10.1038/ki.2012.429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between two sulfate-conjugated uremic toxins, p-cresyl sulfate and indoxyl sulfate, during binding with human serum albumin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 40 号: 7 ページ: 1423-8
  • DOI: 10.1124/dmd.112.045617
  • 査読あり
• [雑誌論文] A uremictoxin,3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate induces cell damage toproximal tubular cells via thegeneration of a radical intermediate (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Iwao Y, Mera K, WatanabeH, Kadowaki D, Ishima Y, Chuang VT,Sato K, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 84 ページ: 1207-1214
  • 査読あり
• [雑誌論文] α_1-Acid glycoproteinup-regulates CD163 via TLR4/CD14pathway: Possible protection againsthemolysis-induced oxidative stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Komori H, Watanabe H, Shuto T, KodamaA, Maeda H, Watanabe K, Kai H, OtagiriM, Maruyama T
  • 雑誌名: Jbiol Chem 巻: 31 ページ: 30688-30700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between twosulfate conjugated uremic toxins,p-cresyl sulfate and indoxyl sulfate,during binding with human serumalbumin (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Noguchi T, Miyamoto Y,Kadowaki D, Kotani S, Nakajima M,Miyamura S, Ishima Y, Otagiri M,Maruyama T
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 40 ページ: 1423-1428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization ofhepatic cellular uptake of α1-acidglycoprotein (AGP), part 2:Involvement of hemoglobin β-chain onplasma membranes in the uptake ofhuman AGP by liver parenchymal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Komori H, Nishi K, Uehara N, WatanabeH, Shuto T, Suenaga A, Maruyama T,Otagiri M
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 101 ページ: 1607-1615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the hepaticcellular uptake of α(1) -acidglycoprotein (AGP), part 1: A peptidemoiety of human AGP is recognized bythe hemoglobin β-chain on mouse liverparenchymal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Komori H, Kikuchi M, UeharaN, Fukunaga N, Matsumoto K, WatanabeH, Nakajou K, Misumi S, Suenaga A,Maruyama T, Otagiri M
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 101 ページ: 1599-1606
  • 査読あり
• [雑誌論文] A uremic toxin, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate induces cell damage to proximal tubular cells via the generation of a radical intermediate. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Miyamoto, Yasunori Katsumi Mera, Hiroshi Watanabe, Daisuke Kadowaki, Yu Ishima, Victor Tuan Giam Chuang, Keizo Sato, Masaki Otagiri, Toru Maruyama.
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 84 号: 9 ページ: 1207-1214
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2012.07.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human serumalbumin-thioredoxin fusion protein with long blood retention property iseffective in suppressing lung injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Furukawa M, Tanaka R, Chuang VTG,Ishima Y, Taguchi K, Watanabe H,Maruyama T, Otagiri M
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 154 ページ: 189-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYS34 on antioxidativepropertie of HSA quantitativeanalysis of cysteine-34 on theanitioxidative properties of humanserum albumin in hemodialysispatients (2011)
  • 著者名/発表者名: Anraku M, Takeuchi K, Watanabe H,Kadowaki D, Kitamura K, Tomita K,Kuniyasu A, Suenaga A, Maruyama T,Otagiri M
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 100 ページ: 3968-3976
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural insights intodifferences in drug bindingselectivity between two forms of humanalpha1-acid glycoprotein geneticvariants, the A and F1*S forms (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Ono T, Nakamura T, FukunagaN, Izumi M, Watanabe H, Suenaga A,Maruyama T, Yamagata Y, Curry S,Otagiri M
  • 雑誌名: JBiol Chem 巻: 286 ページ: 14427-14434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organic aniontransporters play an important role inthe uptake of p-cresyl sulfate, auremic toxin, in the kidney (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Watanabe H, Noguchi T,Kotani S, Nakajima M, Kadowaki D,Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 26 ページ: 2498-2502
  • 査読あり
• [学会発表] 尿毒症物質 p-クレジル硫酸は OATsを介して近位尿細管上皮、血管内皮及び血管平滑筋細胞に取り込まれ酸化ストレス障害を誘発する (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志,宮本洋平,本田大輔,田中寿絵,深川雅史,異島優,小田切優樹,丸山徹
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀(千葉)
  • 年月日: 2012-11-20
• [学会発表] 尿毒症物質 p-クレジル硫酸のレドックス特性と腎障害、心血管疾患発症機序解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋平,渡邊博志,本田大輔,門脇大介,異島優,深川雅史,小田切優樹,丸山徹
  • 学会等名: 第34回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学(京都)
  • 年月日: 2012-11-15
• [学会発表] p-Cresyl sulfate causesrenal tubular cell damage by inducingoxidative stress through theactivation of NADPH oxidase (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Daisuke Honda,Yohei Miyamoto, Tsuyoshi Noguchi,Daisuke Kadowaki, Yu Ishima, MotokoTanaka, Hisae Tanaka, MasafumiFukagawa, Masaki Otagiri and Toru Maruyama
  • 学会等名: 49th ERA-EDTA Congress, Paris 2012
  • 発表場所: Paris (France)
  • 年月日: 2012-05-24
• [学会発表] A uremictoxin, CMPF accumulates in proximaltubular cells and induces cell damagethrough increasing oxidative stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Miyamoto, Yasunori Iwao,Katsumi Mera, Hiroshi Watanabe,Daisuke Kadowaki, Yu Ishima1, VictorTuan Giam Chuang, Keizo Sato, MasakiOtagiri and Toru Maruyama
  • 学会等名: 49th ERA-EDTA Congress, Paris 2012
  • 発表場所: Paris (France)
  • 年月日: 2012-05-24
• [学会発表] 尿毒症物質, p-クレジル硫酸の酸化ストレス誘導を介した腎障害作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志, 本田大輔, 宮本洋平, 野口剛,門脇大介,異島優,小谷俊介,中島誠,深川雅史,小田切優樹,丸山徹
  • 学会等名: 日本薬学会第132 年会
  • 発表場所: 北海道大学 (北海道)
  • 年月日: 2012-03-28
• [学会発表] p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress through the activation of NADPH oxidase (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Daisuke Honda, Yohei Miyamoto, Tsuyoshi Noguchi, Daisuke Kadowaki, Yu Ishima, Motoko Tanaka, Hisae Tanaka, Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri and Toru Maruyama
  • 学会等名: 49th ERA-EDTA Congress, Paris 2012
  • 発表場所: Paris（フランス）
• [学会発表] A uremic toxin, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate accumulates in proximal tubular cells and induces cell damage through increasing oxidative stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Miyamoto, Yasunori Iwao, Katsumi Mera, Hiroshi Watanabe, Daisuke Kadowaki, Yu Ishima, Victor Tuan Giam Chuang, Keizo Sato, Masaki Otagiri and Toru Maruyama
  • 学会等名: 49th ERA-EDTA Congress, Paris 2012
  • 発表場所: Paris（フランス）
• [学会発表] 尿毒症物質p-クレジル硫酸のレドックス特性と腎障害、心血管疾患発症機序解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋平、渡邊博志、本田大輔、門脇大介、異島優、深川雅史、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第34回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学薬学部
• [学会発表] ヒト血清アルブミン－チオレドキシン融合タンパク質は抗酸化作用によりシスプラチン誘発腎障害を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 小玉 あずさ, 田中 遼大, 渡邊 博志, 異島 優, 小田切 優樹, 丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
• [学会発表] 尿毒症物質p-クレジル硫酸はOATsを介して近位尿細管上皮、血管内皮及び血管平滑筋細胞に取り込まれ酸化ストレス障害を誘発する (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志、宮本洋平、本田大輔、田中寿絵、深川雅史、異島優、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
• [学会発表] 急性腎障害に対するアルブミン-チオレドキシン融合体の治療効果と機序解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小玉 あずさ、田中 遼大、渡邊 博志、田中 寿絵、異島 優、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第29回 日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本大学薬学部
• [学会発表] 尿毒症物質はインドキシル硫酸の生合成を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 村田道哉,児玉彬,渡邊博志,異島優,小田切優樹,丸山徹
  • 学会等名: 第28回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡大学薬学部(福岡)
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Interaction betweenp-cresol sulfate and indoxyl sulfateduring body disposition can influencetheir serum free concntrations inchronic kidney disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Miyamoto Y, Noguchi T,Suenaga A, Kadowaki D, Otagiri M,Maruyama T
  • 学会等名: AsianFederation For PharmaceuticalSciences Conference
  • 発表場所: KualaLumpur (Malaysia)
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] 尿毒症物質 p-クレジル硫酸とインドキシル硫酸との相互作用の動態学的機序解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口剛,宮本洋平,渡邊博志,小田切優樹,丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会 26 年会
  • 発表場所: タワーホール船堀(千葉)
  • 年月日: 2011-05-29
• [学会発表] 尿毒症物質p-クレジル硫酸が慢性腎臓病の酸化ストレスに及ぼす影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本田大輔, 宮本洋平, 渡邊博志, 門脇大介, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会 26年会
  • 発表場所: タワーホール船堀(千葉)
  • 年月日: 2011-05-29
• [学会発表] CMPF causes renal cell damage viaoxidative stress induction (2011)
  • 著者名/発表者名: Yohei Miyamoto, Yasunori Iwao,Katsumi Mera, Hiroshi Watanabe,Daisuke Kadowaki Keizo Sato, MasakiOtagiri, Toru Maruyama, Uremic toxin
  • 学会等名: 7th International Congress on UremiaResearch and Toxicity 2011
  • 発表場所: Nagoya Congress Center (Nagoya)
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] The uremic solute indoxyl sulfate acts as an antioxidant against superoxide anion radicals under normal-physiological conditions (2011)
  • 著者名/発表者名: Yohei Miyamoto, Yasunori Iwao, YukaTasaki, Keizo Sato, Yu Ishima, HiroshiWatanabe, Daisuke Kadowaki, ToruMaruyama and Masaki Otagiri
  • 学会等名: 4^th Asia Pacific ISSX Meeting 2011
  • 発表場所: Tainan (Taiwan)
  • 年月日: 2011-04-22
• [学会発表] 尿毒症物質はインドキシル硫酸の生合成を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 村田 道哉、児玉 彬、渡邊 博志、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第28回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡大学
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/