新規 Parp1 制御メカニズムを利用した多作用点型虚血再灌流障害防御剤 の開発

• 研究課題/領域番号: 23790201
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 沖田 直之 東京理科大学, 薬学部, 助教 (60453841)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: PARP1 / Nutlin3a / Caylin2 / 虚血再灌流障害 / p53 / プロテアソーム / Parp1 / Nutlin-3a

研究概要

PARP1は脳虚血や心虚血、臓器移植後の血流再開時に生じる虚血再灌流障害のような様々な病態生理学的な現象に関与する重要な酵素である。虚血再灌流によるPARP1の過活性化が活性酸素種の産生やNF-kBの転写活性化に関与していることから、PARP1は虚血再灌流障害の防御における重要な標的因子として考えられている。申請者はMdm2阻害剤であるNutlin-3aが培養細胞においてPARP1のタンパク質レベルを減少させることを見出したので、当該メカニズムを利用した虚血再灌流障害防御薬の開発を目指し、本研究を行った。その結果、(1)Nutlin-3aとそのアナログCaylin-2はp53かつプロテアソーム依存的にPARP1の分解を誘導すること(2)その分解は、一過性でありかつ炎症性反応を付随しないことが明らかとなった。以上の結果より、p53の活性化を誘導できるcis-imidazoline化合物が虚血再灌流障害の防御剤となりうることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] CHK1 cleavage in programmed cell death is regulated by caspase and non-caspase family proteases (2013)
  • 著者名/発表者名: Okita N (Corresponding author), Yoshimura M, Watanabe K, Minato S, Kudo Y, Higami Y, Tanuma S
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta-General Subjects 巻: 1830 ページ: 2204-2213
• [雑誌論文] Caloric restriction-associated remodeling of rat white adipose tissue: Effects on the growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis (2012)
  • 著者名/発表者名: Chujo Y, Fujii N, Okita N (Co-1st author), Konishi T, Narita T, Yamada A, Haruyama Y, Tashiro K, Chiba T, Shimokawa I, Higami Y
  • 雑誌名: sterol regulatory element binding protein-1 and macrophage infiltration
• [雑誌論文] DNA damage-induced CHK1 autophosphorylation at Ser296 is regulated by intramolecular mechanism (2012)
  • 著者名/発表者名: Okita N (Corresponding author), Minato S, Ohmi E, Tanuma S, Higami Y
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 586 ページ: 3974-3979
• [雑誌論文] Autophagosomes accumulate in differentiated and hypertrophic adipocytes in a p53-independent manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Mikami K, Okita N, Tokunaga Y, Ichikawa T, Okazaki T, Takemoto K, Nagai W, Matsushima S, Higami Y
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 427 ページ: 758-763
• [雑誌論文] Revesible induction of PARP1 degradation by p53 inducible cis-imidazoline compounds (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai W, Okita N (Co-1st author and corresponding author), Matsumoto H, Okado H, Oku M, Higami Y
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 421 ページ: 21-25
• [雑誌論文] Differential Responses of White Adipose Tissue and Brown Adipose Tissue to Caloric Restriction in Rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Okita N, Hayashida Y, Kojima Y, Fukushima M, Yuguchi K, Mikami K, Yamauchi A, Watanabe K, Noguchi M, Nakamura M, Toda T, Higami Y
  • 雑誌名: Mechanisms of Ageing and Development 巻: 133 ページ: 255-266
• [雑誌論文] カロリー制限による白色脂肪組織を中心とした脂質代謝の活性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤井波木、沖田直之、樋上賀一
  • 雑誌名: 基礎老化研究 巻: 36巻3号 ページ: 31-38
  • NAID: 10031121034
• [雑誌論文] Caloric restriction-associated remodeling of rat white adipose tissue: Effects on the growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis, sterol regulatory element binding protein-1 and macrophage infiltration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chujo Y., et al.
  • 雑誌名: Age 巻: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagosomes accumulate in differentiated and hypertrophic adipocytes in a p53-independent manner. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mikami K., et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 427 号: 4 ページ: 758-763
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.09.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage-induced CHK1 autophosphorylation at Ser296 is regulated by an intramolecular mechanism. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okita N, Minato S, Ohmi E, Tanuma S, Higami Y.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 586 号: 22 ページ: 3974-3979
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.09.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] カロリー制限による白色脂肪組織を中心とした脂質代謝の活性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤井波木
  • 雑誌名: 基礎老化研究 巻: 33 ページ: 31-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversible induction of PARP1 degradation by p53-inducible cis-imidazoline compounds. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagai W, Okita N, Matsumoto H, Okado H, Oku M, Higami Y
  • 雑誌名: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 巻: 421(1) 号: 1 ページ: 15-19
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.03.091
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Mdm2 antagonist, Nutlin-3a, induces p53-dependent and proteasome-mediated poly(ADP-ribose) polymerase1 degradation in mouse fibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsushima S, Okita N (Co-1st author and corresponding author), Oku M, Nagai W, Kobayashi M, Higami Y
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 407 ページ: 557-61
• [雑誌論文] Bacterial production of recombinant human poly(ADP-ribose) glycohydrolase (2011)
  • 著者名/発表者名: Okita N (Corresponding author), Ohta R, Ashizawa D, Yamada Y, Abe H, Abe T, Tanuma S
  • 雑誌名: Protein Expression and Purification 巻: 75 ページ: 230-235
• [雑誌論文] An Mdm2 antagonist, Nutlin-3a, induces p53-dependent and proteasome-mediated poly(ADP-ribose) polymerase1 degradation in mouse fibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsushima S, Okita N, Oku M, Nagai W, Kobayashi M, Higami Y
  • 雑誌名: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 巻: 407(3) 号: 3 ページ: 557-561
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.03.061
  • 査読あり
• [学会発表] Chk1 cleavage by both CASP and non-CASP family proteases during programmed cell death (2012)
  • 著者名/発表者名: Okita N, Yoshimura M, Watanabe K, Minato S, Tanuma S, Higami Y
  • 学会等名: The 1st International Postgraduate Conference 2012 at University of technology MARA
  • 発表場所: Malaysia
• [学会発表] Chk1 cleavage by both CASP and non-CASP family proteases during programmed cell death (2012)
  • 著者名/発表者名: Okita N., et al.
  • 学会等名: The 1st International Postgraduate Conference 2012
  • 発表場所: Shah alam, Malaysia
• [学会発表] PARP1 タンパク新規制御機構～虚血再灌流障害治療法への応用に向けて～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 沖田直之、松島慎吾、奥美紗子、永井恒、小林正樹、樋上賀一
  • 学会等名: 第10回国際バイオ EXPO
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 細胞周期制御因子 CHK1 キナーゼによる細胞運命の制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 沖田直之
  • 学会等名: 日本薬学会関東支部大会 若手シンポジウム
• [学会発表] Parp1タンパク新規制御機構～虚血再灌流障害治療法への応用に向けて～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 沖田直之
  • 学会等名: 第10回国際バイオエクスポ
  • 発表場所: 東京ビッグサイト（東京）
• [産業財産権] METHOD OF TREATING ISCHEMIA/ REPERFUSION INJURY (2012)
  • 発明者名: 樋上賀一、沖田直之、松島慎吾
  • 権利者名: 東京理科大学
  • 出願年月日: 2012-01-27
  • 外国
• [産業財産権] Method of treating ischemia/reperfusion (2012)
  • 発明者名: 樋上賀一、沖田直之、松島慎吾
  • 権利者名: 東京理科大学TLO
  • 出願年月日: 2012
  • 外国