シクロフィリンA‐CD147シグナル系を基盤とした関節リウマチの新規病態分子機構

• 研究課題/領域番号: 23790311
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 西奥 剛 福岡大学, 薬学部, 助教 (90435115)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: CypA / CD147 / 関節リウマチ / シクロフィリンA

研究概要

シクロフィリンA(CypA)は、細胞質に存在するイムノフィリンファミリーのひとつであるが、炎症病態時には細胞外へ遊離される。この細胞外CypAの受容体がCD147であり、細胞外マトリックスメタロプロテアーゼ誘導因子として知られている。関節リウマチにおいてもCypAとCD147の発現上昇が報告されているが、病態の発症・進展におけるこれらの役割について、その詳細は不明である。我々は、関節リウマチのモデル動物であるコラーゲン誘導関節炎(CIA)マウスを使用し、パンヌスにおけるCypAとCD147の発現と局在の変動について検討を行った。CypAとCD147の発現は、対照群と比較してCIAマウスにおいて有意に増加していた。また発現増加したCD147はマクロファージに局在していることが明らかとなった。さらにCIAマウスより単離した滑膜繊維芽細胞の培養上清中においてCypAが検出され、CypAが増殖した滑膜繊維芽細胞から遊離されていることが判った。以上、関節リウマチ病態下で発現増加するCypAが細胞外に遊離し、マクロファージに発現増加するCD147を介してその浸潤・遊走を誘発する過程が、関節リウマチ病態の進展・悪化に寄与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cyclophilin A secreted from fibroblast-like synoviocytes is involved in the induction of CD147 expression in macrophages of mice with collagen-induced arthritis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishioku T, Dohgu S, Koga M, Machida T, Watanabe T, Miura T, Tsumagari K, Terasawa M, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: J Inflamm (Lond) 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 44-44
  • DOI: 10.1186/1476-9255-9-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atorvastatin stimulates neuroblastoma cells to induce neurite outgrowth by increasing cellular prion protein expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yasutaka Y, Nishioku T, Nakashima A, Futagami K, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 531(2) 号: 2 ページ: 114-9
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.10.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-activated microglia lower P-glycoprotein function in brain microvascular endothelial cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, Dohgu S, Takata F, Nishioku T, Sumi N, Machida T, Takahashi H, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 524(1) 号: 1 ページ: 45-8
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain pericytes among cells constituting the blood-brain barrier are highly sensitive to tumor necrosis factor-α, releasing matrix metalloproteinase-9 and migrating in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Takata F, Dohgu S, Matsumoto J, Takahashi H, Machida T, Wakigawa T, Harada E, Miyaji H, Koga M, Nishioku T, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: J Neuroinflammation. 巻: 8 号: 1 ページ: 106-106
  • DOI: 10.1186/1742-2094-8-106
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for hypothalamic AMP-activated protein kinase in the mediation of hyperphagia and weight gain induced by chronic treatment with olanzapine in female rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sejima E, Yamauchi A, Nishioku T, Koga M, Nakagama K, Dohgu S, Futagami K, Kataoka Y
  • 雑誌名: Cell Mol Neurobiol. 巻: 31(7) 号: 7 ページ: 985-9
  • DOI: 10.1007/s10571-011-9663-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential role for S100A4 in the disruption of the blood-brain barrier incollagen-induced arthritic mice, an animal model of rheumatoid arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishioku T, Furusho K, Tomita A, Ohishi H, Dohgu S, Shuto H, Yamauchi A, Kataoka Y
  • 雑誌名: Neuroscience. 巻: 189 ページ: 286-92
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.05.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the cellular prion protein in the migration of brain microvascular e ndothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yasutaka Y, Nishioku T, Ku sakabe S, Futagami K, Yamauchi A, Kata oka Y
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 496(2) 号: 2 ページ: 121-4
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2011.03.096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial hepatectomy aggravates cyclosporin A-induced neurotoxicity by lowering the function of the blood-brain barrier in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi A, Dohgu S, Takata F, Watanabe T, Nishioku T, Matsumoto J, Ohkubo Y, Shuto H, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 88(11-12) 号: 11-12 ページ: 529-34
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2011.01.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autocrine and paracrine up-regulation of blood-brain barrier function by plasminogen activator inhibitor-1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Dohgu S, Takata F, Matsumoto J, Oda M, Harada E, Watanabe T, Nishioku T, Shuto H, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Microvascular research. 巻: 81(1) 号: 1 ページ: 103-7
  • DOI: 10.1016/j.mvr.2010.10.004
  • 査読あり
• [学会発表] BMP4による糖尿病併発動脈硬化巣の増悪とマクロファージの酸化LDL取り込み促進 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金岡祐輝、古賀允久、地下隆介、塚本安那、手島奈央、久保尚加、大城戸友麻、西奥剛、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] 糖尿病病態下の動脈硬化巣におけるBMP4の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古賀允久、金岡祐輝、地下隆介、西奥剛、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2012-11-23
• [学会発表] クプリゾン誘発脱髄動物モデルの大脳白質におけるCD147の発現変動 (2012)
  • 著者名/発表者名: 津曲康輔、西奥剛、寺澤真理子、片岡泰文
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2012
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-09-01
• [学会発表] S100A4 is a causative factor for disruption of the blood-brain barrier in collagen-induced arthritic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: 西奥剛 、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] S100A4 is a causative factor for disruption of the blood-brain barrier in collagen-induced arthritic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Nishioku, Atsushi Yamauchi, and Yasufumi Kataoka
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
• [学会発表] コラーゲン誘導関節炎マウスの滑膜におけるCyclophilinAとCD147の発現増加とその局在 (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺澤真理子、西奥剛、三浦哲平、津曲康輔、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] 関節リウマチの炎症性細胞浸潤機構におけるシクロフィリンAの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大石裕晃、西奥剛、片岡泰文
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] 関節リウマチの炎症性細胞浸潤機構におけるシクロフィリンAの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大石裕晃、西奥剛、片岡泰文
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • 発表場所: 北里大学薬学部白金キャンパス（東京）
• [学会発表] コラーゲン誘導関節炎マウスの滑膜におけるCyclophilin AとCD147の発現増加とその局在 (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺澤真理子、西奥剛、三浦哲平、津曲康輔、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: KKRホテル博多（福岡）
• [学会発表] ＢＭＰ４による糖尿病併発動脈硬化巣の増悪とマクロファージの酸化ＬＤＬ取り込み促進
  • 著者名/発表者名: 金岡祐輝、古賀允久、地下隆介、塚本安那、手島奈央、久保尚加、大城戸友麻、西奥剛、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡）
• [学会発表] 糖尿病病態下の動脈硬化巣におけるBMP4の役割
  • 著者名/発表者名: 古賀允久、金岡祐輝、地下隆介、西奥剛、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第６５回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本）
• [学会発表] クプリゾン誘発脱髄モデル動物の大脳白質におけるCD147の発現変動
  • 著者名/発表者名: 津曲康輔、西奥剛、寺澤真理子、片岡泰文
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2012
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸）