Ｈｉｐｐｏシグナル伝達系の活性を制御する化合物の探索とその応用

• 研究課題/領域番号: 23790325
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 中川 健太郎 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (70451929)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 化合物ライブラリー / 創薬 / 筋萎縮 / Hippo pathway / 転写コアクチベーター / 低分子化合物 / Hippoシグナル伝達系 / 薬剤探索 / 腫瘍抑制 / 骨格筋再生 / ハイコンテントスクリーニング / 腫瘍抑制因子 / リン酸化

研究概要

本研究ではHippo pathwayにより活性が制御されている転写コアクチベーターTAZの機能を促進する化合物の探索を行い、得られたTAZ活性化化合物の医療応用展開を目的として研究をすすめた。TAZ活性化化合物の１つ、IBS008738がヘビ毒で誘発されるマウスの骨格筋損傷モデル、ステロイド誘発性筋萎縮モデルにおいて筋線維の回復を促進する作用があることを見出した。また探索から得られたIBS008738以外のTAZ活性化化合物に関しても筋芽細胞の筋管への分化を促進する化合物が複数存在することを確認しており、本研究はTAZ活性化化合物が筋萎縮に有効な薬剤開発につながる可能性を示している。

研究成果

• [雑誌論文] Screening with a Novel Cell-Based Assay for TAZ Activators Identifies a Compound That Enhances Myogenesis in C2C12 Cells and Facilitates Muscle Repair in a Muscle Injury Model (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang Z, Nakagawa K, Sarkar A, Maruyama J, Iwasa H, Bao Y, Ishigami-Yuasa M, Ito S, Kagechika H, Hata S, Nishina H, Abe S, Kitagawa M, Hata Y
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol 巻: 34巻9号 ページ: 1607-1621
  • 査読あり
• [雑誌論文] RASSF3 downregulation increases malignant phenotypes of non-small cell lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukatsu A, Ishiguro F, Tanaka I, Kudo T, Nakagawa K, Shinjo K, Kondo Y, Fujii M, Hasegawa Y, Tomizawa K, Mitsudomi T, Osada H, Hata Y, Sekido Y
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 83巻1号 ページ: 23-296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening with a Novel Cell-Based Assay for TAZ Activators Identifies a Compound That Enhances Myogenesis in C2C12 Cells and Facilitates Muscle Repair in a Muscle Injury Model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang, Z. Y.; Nakagawa, K.; Sarkar, A.; Maruyama, J.; Iwasa, H.; Bao, Y. J.; Ishigami-Yuasa, M.; Ito, S.; Kagechika, H.; Hata, S.; Nishina, H.; Abe, S.; Kitagawa, M.; Hata, Y.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 号: 9 ページ: 1607-1621
  • DOI: 10.1128/mcb.01346-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The RASSF6 tumor suppressor protein regulates apoptosis an the cell cycle via MDM2 protein and p53 protein (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa H, Kudo T, Maimaiti S, Ikeda M, Maruyama J, Nakagawa K, Hata Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 288巻42号 ページ: 30320-30329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Yes-associated protein homolog, YAP-1, is involved in the thermotolerance and aging in the nematode Caenorhabditis elegans (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa H, Maimaiti S, Kuroyanagi H, Kawano S, Inami K, Timalsina S, Ikeda M, Nakagawa K, Hata Y
  • 雑誌名: Exp. Cell Res 巻: 319巻7号 ページ: 931-945
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of RSF-1, the Caenorhabditis elegans homolog of the Ras-association domain family protein 1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa H, Kuroyanagi H, Maimaiti S, Ikeda M, Nakagawa K, Hata Y
  • 雑誌名: Exp. Cell Res 巻: 319巻3号 ページ: 1-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RASSF6 tumor suppressor protein regulates apoptosis and the cell cycle via MDM2 protein and p53 protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa H, Kudo T, Maimaiti S, Ikeda M, Maruyama J, Nakagawa K, Hata Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 42 ページ: 30320-9
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.507384
  • 査読あり
• [雑誌論文] RASSF3 downregulation increases malignant phenotypes of non-small cell lung cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukatsu A, Ishiguro F, et al.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 83 号: 1 ページ: 23-29
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2013.10.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of RSF-1, the Caenorhabditis elegans homolog of the Ras-association domain family protein 1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa H, Kuroyanagi H, Maimaiti S, Ikeda M, Nakagawa K, Hata Y
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 319 号: 3 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2012.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Yes-associated protein homolog, YAP-1, is involved in the thermotolerance and aging in the nematode Caenorhabditis elegans (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa H, Maimaiti S, Kuroyanagi H, Kawano S, Inami T, Ikeda M, Nakagawa K, Hata Y
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 319 号: 7 ページ: 931-945
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer susceptibility and embryonic lethality in Mob1A/1B double mutant mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishio M, Hamada K, Kawahara K, Sasaki M, Noguchi F, Chiba S, Mizuno K, Suzuki S, Dong Y, Tokuda M, Morikawa T, Hikasa H, Eggenschwiler J, Yabuta N, Nojima H, Nakagawa K, Hata Y, Nishina H, Mimori K, Mori M, Sasaki T, Mak TW, Nakano T, Itami S, Suzuki A
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 巻: 122巻12号 ページ: 4505-4518
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RASSF3 candidate tumor suppressor induces apoptosis and G1/S cell cycle arrest via p53 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Ikeda M, Nishikawa M, Yang Z, Ohno K, Nakagawa K, Hata Y
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72巻11号 ページ: 2901-2911
  • 査読あり
• [雑誌論文] NuRD Suppresses Pluripotency Gene Expression to Promote Transcriptional Heterogeneity and Lineage Commitment (2012)
  • 著者名/発表者名: Reynolds N, Latos P, Hynes-Allen A, Loos R, Leaford D, O'Shaughnessy A, Mosaku O, Signolet J, Brennecke P, Kalkan T, Costello I, Humphreys P, Mansfield W, Nakagawa K, Strouboulis J, Behrens A, Bertone P, Hendrich B
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 10巻5号 ページ: 538-594
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of RASSF6 in kidney and the implication of RASSF6 and the Hippo signal in the sorbitol-induced apoptosis in renal proximal tubular epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Withanage K, Nakagawa K, Ikeda M, Kurihara H, Kudo T, Yang Z, Sakane A, Sasaki T, Hata Y
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 152巻1号 ページ: 111-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel acetylation cycle of the transcription co-activator Yes-associated protein that is downstream of the Hippo signal is triggered in response to SN2 alkylating agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Hata S, Hirayama J, Kajiho H, Nakagawa K, Hata Y, Katada T, Furutani-Seiki M, Nishina H
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287巻26号 ページ: 22089-22098
  • 査読あり
• [雑誌論文] NuRD suppresses pluripotency gene expression to promote transcriptional heterogeneity and lineage commitment. (2012)
  • 著者名/発表者名: Reynolds N., et al.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 10 号: 5 ページ: 583-94
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.02.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel acetylation cycle of transcription co-activator Yes-associated protein that is downstream of Hippo pathway is triggered in response to SN2 alkylating agents. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hata S.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287 号: 26 ページ: 22089-22098
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.334714
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of RASSF6 in kidney and the implication of RASSF6 and the Hippo pathway in the sorbitol-induced apoptosis in renal proximal tubular epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Withanage, K., Nakagawa, K., Ikeda, M., Kurihara, H., Kudo, T., Yang, Z., Sakane, A., Sasaki, T. and Hata, Y
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 152(1) 号: 1 ページ: 111-119
  • DOI: 10.1093/jb/mvs056
  • NAID: 10031166119
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RASSF3 candidate tumor suppressor induces apoptosis and G_1-S cell-cycle arrest via p53 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Ikeda M, Nishikawa M, Yang Z, Ohno K, Nakagawa K, Hata Y
  • 雑誌名: Cancer research誌 巻: 72 号: 11 ページ: 2901-2911
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-0572
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer susceptibility and embryonic lethality in Mobla/lb double-mutant mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishio M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 122 号: 12 ページ: 4505-4518
  • DOI: 10.1172/jci63735
  • 査読あり
• [雑誌論文] A cell based-assay to screen stimulators of the Hippo signal reveals the inhibitory effect of dobutamine on the YAP-dependent gene transcription (2011)
  • 著者名/発表者名: Bao Y, Nakagawa K, Yang Z, Ikeda M, Withanage K, Ishigami-Yuasa M, Okuno Y, Hata S, Nishina H, Hata Y
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 150巻2号 ページ: 199-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] A cell-based assay to screen stimulators of the Hippo pathway reveals the inhibitory effect of dobutamine on the YAP-dependent gene transcription (2011)
  • 著者名/発表者名: Bao Y, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 150 号: 2 ページ: 199-208
  • DOI: 10.1093/jb/mvr063
  • 査読あり
• [学会発表] シンポジウム : 「ケミカルライブラリースクリーニング再考:アカデミアで意味あるケミカルライブラリースクリーニングを実現するために」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川健太郎、どど孝介世話人
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2013-09-11
• [学会発表] 転写共役因子TAZを活性化する薬剤はマウスモデルにおける骨格筋の再生を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川健太郎、Yang Zeyu、畑裕
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2013-09-11
• [学会発表] ケミカルライブラリースクリーニング再考：アカデミアで意味あるケミカルライ ブラリースクリーニングを実現するために (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川 健太郎、どど 孝介 オーガナイザー
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] ハイスループット細胞機能探索システムを用いたHippo pathway活性化化合物探索の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 中川健太郎、Yang Zeyu、Kanchanamala Withanage、畑裕
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] ハイスループット細胞機能探索システムを用いたHippo pathway活性化化合物探索の試み
  • 著者名/発表者名: 中川 健太郎
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会館 （京都）
• [産業財産権] 筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、医薬組成物及びTAZ活性化剤 (2014)
  • 発明者名: 畑裕、影近 弘之、中川 健太郎、 伊藤 茂
  • 権利者名: 畑裕、影近 弘之、中川 健太郎、 伊藤 茂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-02-12
  • 外国
• [産業財産権] 筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、医薬組成物及びＴＡＺ活性化剤 (2014)
  • 発明者名: 畑 裕, 影近 弘之, 中川 健太郎, 伊藤 茂
  • 権利者名: 畑 裕, 影近 弘之, 中川 健太郎, 伊藤 茂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-02-12