白血病幹細胞のCD44による代謝制御メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 23790376
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 杉原 英志 慶應義塾大学, 医学部, 特任助教 (50464996)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 白血病幹細胞 / CD44 / 酸化ストレス / 白血病 / 癌 / 代謝 / 癌幹細胞 / シグナル伝達

研究概要

白血病幹細胞は腫瘍全体の維持や再発に寄与することが分かってきているが、その分子機構の多くは不明である。本研究にてCD44欠損マウス由来の骨髄細胞からB-ALL(B細胞急性リンパ性白血病)及びCML(慢性骨髄性白血病)モデルを作製し解析したところ、CD44が両モデルにおいて白血病幹細胞の維持に重要な役割を果たしていることを明らかにした。またCD44を欠損した白血病幹細胞は野生型由来の白血病幹細胞と比較して酸化ストレス (ROS) が優位に高いこと、ROSに感受性が高いことが分かった。このことからCD44が白血病幹細胞におけるROSの代謝や生存に重要な役割を担っていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Arf/p53 module, which induces apoptosis, downregulates histone H2AX to allow normal cells to survive in the presence of anti-cancer drugs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsumi Y, Inase A, Osawa T, Sugihara E, Sakasai R, Fujimori H, Teraoka H, Saya H, Kanno M, Tashiro F, Nakagama H, Masutani M, Yoshioka KI
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twist2 functions as a tumor suppressor in murine osteosarcoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Shimizu T, Ueki A, Yamaguchi S, Onishi N, Sugihara E, Kuninaka S, Miyamoto T, Morioka H, Nakayama R, Kobayashi E, Toyama Y, Mabuchi Y, Matsuzaki Y, Yamaguchi R, Miyano S and Saya H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: (in press) 号: 7 ページ: 880-888
  • DOI: 10.1111/cas.12163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arf and p53 act as guardians of a quiescent cellular state by protecting against immortalization of cells with stable genomes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Osawa T, Atsumi Y, Sugihara E, Saya H, Kanno M, Tashiro F, Masutani M, Yoshioka K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 432 号: 1 ページ: 34-39
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.01.091
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stemcells (2013)
  • 著者名/発表者名: Osuka S. Sampetrean O, Shimizu T, Saga l, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 31 号: 4 ページ: 627-640
  • DOI: 10.1002/stem.1328
  • 査読あり
• [雑誌論文] xCT Inhibition Depletes CD44v-Expressing Tumor Cells That Are Resistant to EGFR-Targeted Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa M, Tsuchihashi K, Ishimoto T, Yae T, Motohara T, Sugihara E, Onishi N, Masuko T, Yoshizawa K, Kawashiri S, Mukai M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Saya H, Nagano O
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73(6) 号: 6 ページ: 1855-1866
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3609-t
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complexity of cancer stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Saya H.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 132(6): 号: 6 ページ: 1249-1259
  • DOI: 10.1002/ijc.27961
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of imp3 confers in vivo tumorigenicity on murine osteosarcoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueki A, Shimizu T, Masuda K, Yamaguchi SI, Ishikawa T, Sugihara E, Onishi N, Kuninaka S, Miyoshi K, Muto A, Toyama Y, Banno K, Aoki D, Saya H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(11) 号: 11 ページ: e50621-e50621
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0050621
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ink4a and Arf are crucial factors in the determination of the cell of origin and the therapeutic sensitivity of Myc-induced mouse lymphoid tumor (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Saya H, et al
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (印刷中) 号: 23 ページ: 2849-2861
  • DOI: 10.1038/onc.2011.462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of p16 expression is associated with the stem cell characteristics of surface markers and therapeutic resistance in estrogen receptor-negative breast cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, Saya H, et al
  • 雑誌名: InternationalJournal of Cancer 巻: 130 号: 11 ページ: 2568-2579
  • DOI: 10.1002/ijc.26271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of glucose metabolism by CD44 contributes to antioxidant status and drug resistance in cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Tamada, et al
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 72 号: 6 ページ: 1438-1448
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-3024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast Growth Factor-2 Is an Important Factor that Maintains Cellular Immaturity and Contributes to Aggressiveness of Osteosarcoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T., et al
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 10(3) 号: 3 ページ: 454-468
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-11-0347
  • 査読あり
• [雑誌論文] 癌幹細胞研究の現状と将来 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉原英志, 佐谷秀行
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 64 ページ: 120-126
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2 (Fgf2) is an important factor that maintains cellular immaturity and contributes to aggressiveness of osteosarcoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Ishikawa T, Iwai S, Ueki A, Sugihara E, Onishi N, Kuninaka S, Miyamoto T, Toyama Y, Ijiri H, Mori H, Matsuzaki Y, Yaguchi T, Nishio H, Kawakami Y, Ikeda Y and Saya H
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 10(3) ページ: 454-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of glucose metabolism by CD44 contributes to antioxidant status and drug resistance in cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamada M, Nagano O, Tateyama S, Ohmura M, Yae T, Ishimoto T, Sugihara E, Onishi N, Yamamoto T, Yanagawa H, Suematsu M and Saya H
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72(6) ページ: 1438-1448
  • 査読あり
• [雑誌論文] 幹細胞研究の現状と将来 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉原英志、佐谷秀行
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 64(1) ページ: 120-126
• [雑誌論文] Invasion precedes tumor mass formation in a malignant brain tumor model of genetically modified neural stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sampetrean O, Saga I, Nakanishi M, Sugihara E, Fukaya R, Onishi N, Osuka A, Akahata M, Kai K, Sugimoto H, Hirao A, and Saya H
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 13(9) ページ: 784-791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a Choriocarcinoma Model from Immortalized Normal Extravillous Trophoblast Cells Transduced with HRASV12 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Shimizu T, Naoe H, Ueki A, Ishizawa J, Chiyoda T, Onishi N, Sugihara E, Nagano O, Banno K, Kuninaka S, Aoki D, Saya H
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 179(3) 号: 3 ページ: 1471-82
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.05.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cell cycle regulator Cdh1 controls the pool sizes of hematopoietic stem cells and mature lineage progenitors by protecting from genotoxic stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa, J.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 号: 5 ページ: 967-974
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01884.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a Choriocarcinoma Model from Immortalized Normal Extravillous Trophoblast Cells Transduced with HRASV12 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Shimizu T, Naoe H, Ueki A, Ishizawa J, Chiyoda T, Onishi N, Sugihara E, Nagano O, Banno K, Kuninaka S, Aoki D, Saya H
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179(3) ページ: 1471-1482
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasion precedes tumor mass formation in a malignant brain tumor model of genetically modified neural stem cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sampetrean O, Saga I, Nakanishi M, Sugihara E, Fukaya R, Onishi N, Osuka A, Akahata M, Kai K, Sugimoto H, Hirao A, and Saya H
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 13(9) ページ: 784-791
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor cells derived from different cells of origin show distinct therapeutic sensitivities in Mycinducedlymphoid tumor model (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Saya H
  • 学会等名: Annual meeting of American Society for Cell Biology (ASCB)
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Identification and characterization of cancer stem like chemotherapeutic resistant cells in mouse pre-B ALL model (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Hashimoto N, Saya H
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Identification and characterization of cancer stem like chemotherapeutic resistant cells in mouse pre-B ALL model (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Saya H
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] umor cells derived from different cells of origin show distinct therapeutic sensitivities in Myc-induced lymphoid tumor model (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Saya H.
  • 学会等名: American Society of Cell Biology
  • 発表場所: 米国サンフランシスコ
• [学会発表] Arf and Ink4a are critical factors detemining the cell of origin and therapeutic of Myc-induced mouse lymphoid tumor (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Kojima K, Ishizawa J, Micheal A, Saya H
  • 学会等名: The 53rd annual meeting of American Society of Hematology (ASH)
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Ink4a and Arf determine the cell of origin and therapeutic sensitivity of Myc-induced lymphoid tumor (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E、Shimizu T, Ishizawa J, Saya H
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Ink4a and Arf determine the cell of origin and therapeutic sensitivity of Myc-induced lymphoid tumor (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Shimizu T, Ishizawa J, Saya H
  • 学会等名: 第67回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
• [学会発表] Arf and Ink4a are critical factors detemining the cell of origin and therapeutic of Myc-induced mouse lymphoid tumor (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Kojima K, Ishizawa J, Andreeff M, Saya H
  • 学会等名: 第53回アメリカ血液学会総会
  • 発表場所: 米国サンディエゴ国際会議場
• [備考]
  • URL: http://www.genereg.jp/
• [備考] 造血器腫瘍モデルを用いたがん幹細胞の性状解析・リンパ腫発症機構の解析
  • URL: http://www.genereg.jp/html/research/2013/04/post.html
• [備考]
  • URL: http://genereg.jp/index.html